2017年國際急性胰腺炎研究進展

鄭西 何文華 呂農華

(呂農華，南昌大學第一附屬醫院教授、博士生導師，消化疾病研究所所長。擔任中國醫師協會胰腺病專委會副主任委員，急性胰腺炎學組組長；中華醫學會消化病學分會常委，幽門螺桿菌學組組長，內外科協作組組長；江西省消化病專委會主委，江西省消化與消化內鏡質控中心主任，江西省消化病臨床醫學研究中心主任。主持完成國家“十二五”科技重大專項1項，國家自然科學基金7項；近五年發表SCI文章50余篇，獲江西省科技進步一等獎2項，教育部科學技術進步二等獎1項，中華醫學三等獎2項，主要研究方向急性胰腺炎的致病機制及綜合治療，幽門螺桿菌感染與相關疾病的防治。)

急性胰腺炎(AP)的研究是一個不斷螺旋式上升的過程，歸納2017年PubMed和Web of science數據庫收錄的影響因子大于2分的涉及AP基礎與臨床研究的SCI期刊文獻，主要研究進展有高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)并發癥發生率及病死率高；吸煙與飲酒一樣會增加AP患病風險；一種新疾病活動度評分系統可用于實時評估AP患者的疾病活動度；輕癥AP也需要在早期積極液體復蘇；內鏡升階梯微創療法治療感染性胰腺壞死的預后優于外科升階梯微創治療；采用雙磨菇頭全覆膜自膨脹式金屬支架進行內鏡引流清創優于豬尾塑料支架和全覆自膨式金屬支架；AP對健康相關的生活質量具有長期不良影響。

一、高三酰甘油血癥、吸煙和飲酒在AP發病中的作用

據2017年美國一項回顧性研究顯示， 美國過去10年AP住院患者數增加了70%，平均住院費用由15 433美元增漲至33 744美元，但住院時間和院內病死率明顯下降[1]。HTGP患者在所有病因中病死率最高，并發癥發生率也較高，其中45%患者并發胰腺或胰周壞死，且血三酰甘油升高與持續性或多發器官功能衰竭相關[2]。過去一直忽視了吸煙對AP發病的影響，近年研究發現吸煙和飲酒可以改變AP相關的基因位點，增加AP患病風險。Sciskalska等[3]報道，煙草煙霧對健康者和AP患者均有促炎作用，因此對AP的預防要關注生活方式的干預。高三酰甘油血癥已成為我國AP第二大病因，應提倡低脂飲食、體育鍛煉來控制體重，降低血脂。還需通過健康教育、媒體科普等各種方式讓群眾控煙、戒酒，從而降低AP的發生率。

二、AP病情評估的新評分系統

評估患者病情并進行嚴重程度分級對制定診治方案至關重要。APACHEⅡ評分是評估AP嚴重程度的傳統方法。日本的一項大型多中心回顧性研究提出了一種新的預后因子評分系統，它由休克、動脈氧分壓、血尿素氮、乳酸脫氫酶、血小板計數、血鈣、C反應蛋白、SIRS標準數、年齡等9項參數構成。與APACHEⅡ評分比較，該評分系統在預測重癥AP(severe AP，SAP)病死率方面能力相當，在預測SAP并發癥方面優于APACHEⅡ評分[4]。嚴重AP床邊指數(bedside index for severity acute pancreatitis，BISAP)評分是近10年來廣泛應用的新評分系統。Valverde-Lopez等[5]的前瞻性研究表明BISAP評分可以較準確地預測AP的病死率和ICU入住率。Choi等[6]將修訂版亞特蘭大分類(revised Atlanta classification，RAC)與決定因素為基礎的分類(determinant-based classification，DBC)進行比較，發現DBC能有效預測三級轉診干預需求，胰腺壞死和持續器官功能衰竭可作為嚴重程度分層的關鍵決定因素。Ignatavicius等[7]研究顯示，RAC更為準確地對AP嚴重程度進行分類，能減少輕度和中度重癥AP患者不必要的治療措施和醫療費用。最近，Wu等[8]提出了疾病活動評分系統，該系統包含了腹痛、器官衰竭、全身炎性反應綜合征、阿片類藥物需求和經口進食耐受性等五大參數，通過初步驗證，可用于實時評估AP患者的疾病活動度，有較高的臨床應用價值。因此，除了APACHEⅡ、BISAP等傳統評分外，還需要不斷開發更加準確、簡單的評估系統對AP的嚴重程度、活動性作出精準預測，這對于AP的診治極為重要。

三、輕癥急性胰腺炎(MAP)的積極液體復蘇

國內外指南推薦SAP的早期積極液體復蘇，但對MAP進行積極液體復蘇的益處尚未清楚。最近一項納入了60例無全身炎癥反應綜合征和器官衰竭的MAP患者的隨機對照試驗比較了采用乳酸林格液補液的積極液體復蘇組(20 ml/kg靜脈推注，隨后3 ml·kg-1·h-1) 和標準液體復蘇組(10 ml/kg靜脈推注，隨后1.5 ml·kg-1·h-1)的療效，結果顯示早期使用乳酸林格液積極液體復蘇治療可以加速MAP患者的臨床改善[9]。另一項納入1 010例AP患者的多中心回顧性研究發現，在急診科早期中等積極液體復蘇(液體總量500～1000 ml)和積極液體復蘇(液體總量>1 000 ml)能降低AP有創干預需求[10]。上述研究表明，不同嚴重程度的AP患者均需要在發病早期進行積極液體復蘇。

四、內鏡與外科升階梯微創療法治療感染性胰腺壞死的優劣

感染性胰腺壞死(infectious pancreatic necrosis，IPN)是AP致命性并發癥，也是干預的指征。目前微創升階梯療法是治療IPN的標準治療方法。經皮置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)通常是經皮腹膜后微創升階梯治療IPN的第一步。van Grinsven等[11]研究結果表明，采取更積極的PCD治療(早期反復調整并擴大引流管徑)較標準PCD術能減少IPN患者中轉手術清創的需求。經胃內鏡微創升階梯方法第一步是內鏡超聲(EUS)引導下經胃穿刺置入支架引流。荷蘭胰腺團隊一項比較內鏡升階梯與外科升階梯治療IPN的多中心隨機對照試驗研究結果顯示，內鏡升階梯療法在減少嚴重并發癥或病死率方面并不優于外科階梯療法，但內鏡組胰瘺發生率較低，住院時間較短，表明內鏡升階梯療法可以成為治療IPN的首選方式[12]。荷蘭胰腺團隊另一項收集了1 980例IPN患者的匯總分析發現，對于高死亡風險的壞死性胰腺炎患者，微創手術和內鏡下壞死組織清創術的病死率均低于開腹壞死組織清創術[13]，盡管外科升階梯方法費用較低，技術要求不高。在B超或CT引導下，95%患者可通過經皮路徑進入壞死組織，但對組織損害較重，胰外瘺發生率較高。而內鏡清創術對組織損傷更小，不易加重促炎反應，胰外瘺和腹壁切口相關并發癥(如切口疝、切口感染)更少。內鏡清創術對專業技術要求高，距胃十二指腸很遠或未完全性包裹的壞死組織不宜采用內鏡清創，清創效率低，操作次數多，但可以通過不斷的技術改進，逐步提高內鏡升階梯在治療IPN中的地位。

五、雙磨菇頭全覆膜自膨脹式金屬支架進行內鏡引流清創的優勢

過去常用雙豬尾塑料支架，近幾年來置入金屬支架引流的報道越來越多。Siddiqui等[14]的一項回顧性隊列研究比較了EUS引導下采用雙豬尾塑料支架(double-pigtail plastic，DP)、全覆膜自膨式金屬支架(fully covered self-expanding metal stents，FCSEMS)或雙磨菇頭全覆膜自膨脹式金屬支架(lumen-apposing fully covered self-expanding metal stent，LAMS)進行胰腺包裹性壞死(walled-off pancreatic necrosis, WON)的引流清創療效，結果發現EUS引導下使用FCSEMS和LAMS支架清創治療WON的整體效果優于DP支架。與FCSEMS和DP支架相比，使用LAMS治療WON所需的干預次數顯著減少。Aburajab等[15]評估了使用LAMS引流胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst, PPC)的安全性和有效性。結果發現內鏡下LAMS引流PPC是有效的，但使PPC感染風險增加，若在LAMS上放置一個雙豬尾塑料支架可以將感染風險降到最低。相較其他支架而言，雖然LAMS與其他支架置入PPC或WON的技術成功率相似，治愈率無明顯差異，但LAMS優勢在于出血、支架移位風險較少，具有一定的安全性和有效性。支架的革新和提高對內鏡清創治療帶來了進一步發展的希望，目前還需要不斷創新，做大樣本高質量的隨機對照試驗可發現最佳支架，以提高內鏡清創技術。

六、AP對健康相關的生活質量具有長期不良影響

AP發作后常常會出現糖代謝異常。Nikkola等[16]長期隨訪研究評估了急性酒精性胰腺炎首次發作后胰腺內分泌和外分泌功能的自然進程。結果顯示，在隨訪期間35%的患者發生復發性AP。既往無糖尿病的AP患者中有19%發生新的胰源性糖尿病。此外，55% AP患者新發生糖尿病前期或糖尿病，24%患者出現外分泌功能障礙并伴有內分泌功能異常。隨訪期間復發性AP患者總病死率高于無復發患者。Soo等[17]開發并驗證了AP患者糖尿病前期自我評估篩查的PERSEUS評分，PERSEUS評分≥75分的患者發生糖尿病前期的概率是94.1%，為PERSEUS評分<75分患者的29倍。PERSEUS評分是首個能識別AP發作后發生糖代謝異常高危人群的工具。有研究顯示，首次發作胰腺炎后進展成慢性胰腺炎的發生率為9%，胰腺癌的發生率為1%[18]。Machicado等[19]采用電話或問卷形式調查出院14個月的AP患者，根據調查結果計算心理因素總分和生理因素總分，結果發現隨訪中AP患者的心理因素總分與健康者相似，但生理因素總分顯著降低，這與胰腺炎器官功能衰竭密切相關。因此，AP對健康相關的生活質量具有長期不良影響。對于合并胰腺并發癥的患者，治愈后其長期生活質量也受到一定影響。需要早期發現高危人群，采取恰當的治療措施，逐步提高胰腺炎患者生活質量。