血必凈聯(lián)合烏司他丁對(duì)膿毒癥心肌損傷的保護(hù)效應(yīng)

盧 靜，肖 斌，蘇天生，許 欽，李 瑋

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004)

膿毒癥是指各種致病微生物侵入機(jī)體致感染后引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是感染、燒傷、創(chuàng)傷、大手術(shù)和休克等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，并可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征等，是臨床危重癥患者的主要死亡原因之一[1]。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥、感染、凝血、免疫和組織損害等，并與機(jī)體多器官病理生理改變密切相關(guān)[2]。心肌損傷是膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率約為50%[3]，約20%膿毒癥患者的早期死亡原因與心肌抑制有關(guān)[4]。因此，膿毒癥心肌損傷是決定膿毒癥患者轉(zhuǎn)歸的重要因素，針對(duì)其發(fā)病的病理生理機(jī)制開(kāi)展的早期心肌保護(hù)策略是膿毒癥治療的重點(diǎn)之一。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，能減輕各種炎性遞質(zhì)和蛋白酶對(duì)機(jī)體的免疫炎癥損傷[5]。血必凈由我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)先驅(qū)王今達(dá)教授結(jié)合“菌毒并治”理論研制而成，具有抗菌、抗毒素、改善微循環(huán)、抗炎性遞質(zhì)等多重功效[6-7]。本研究觀察了血必凈聯(lián)合烏司他丁對(duì)膿毒癥心肌損傷患者的心肌保護(hù)效應(yīng)，并探究其相關(guān)作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合2012年國(guó)際膿毒癥會(huì)議提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②既往不存在基礎(chǔ)性心臟病病史；③心肌肌鈣蛋白(cTn)均高于正常值；④心肌肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高；⑤ B型鈉尿肽(BNP)升高；⑥床邊心電圖出現(xiàn)一過(guò)性的竇性心動(dòng)過(guò)速、ST—T段壓低或抬高，T波倒置以及QRS波增寬等表現(xiàn)。在滿足標(biāo)準(zhǔn)①②基礎(chǔ)上，符合③④⑤⑥中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上即可診斷為膿毒癥心肌損傷[8]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②符合膿毒癥心肌損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；③同意并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有心臟病或確定有心臟器質(zhì)性病變的高危因素者；②合并慢性肝腎功能不全、腫瘤及自身免疫性疾病者；③在入ICU前接受過(guò)心肺復(fù)蘇術(shù)的危重者；④妊娠、哺乳期女性。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②用藥過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)者；③資料不全及不能配合治療者；④臨床研究過(guò)程中自動(dòng)出院、轉(zhuǎn)院或死亡的危重患者。

1.5一般資料 選擇2013年1月—2016年6月福建省第二人民醫(yī)院ICU病區(qū)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥心肌損傷患者83例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為4組：對(duì)照組18例，男11例，女7例；年齡(57.7±13.9)歲；APACHEⅡ評(píng)分(23.36±6.65)分。烏司他丁組20例，男12例，女8例；年齡(58.7±14.6)歲；APACHEⅡ評(píng)分(22.85±6.09)分。血必凈組20例，男13例，女7例；年齡(59.2±15.7)歲；APACHEⅡ評(píng)分(23.70±6.57)分。聯(lián)合組25例，男16例，女9例；年齡(60.6±15.5)歲；APACHEⅡ評(píng)分(23.57±7.27)分。4組患者性別、年齡、病情比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.6治療方法 對(duì)照組按照《2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》[8]推薦的方案常規(guī)治療，包括抗感染、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥支持治療和重要臟器功能支持等，必要時(shí)給予機(jī)械通氣、連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)等治療。在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，烏司他丁組加用烏司他丁針(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990934)40萬(wàn)IU 靜脈推注，每12 h 1次，連用5 d。血必凈組加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033) 100 mL 靜脈滴注，每12 h 1次，連用5 d。聯(lián)合組加用烏司他丁 40萬(wàn)IU靜脈推注+血必凈注射液100 mL靜脈滴注，均每12 h 1次，連用5 d。治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)呼吸、脈搏、心率、血壓等生命征情況，監(jiān)測(cè)血尿便常規(guī)、肝腎功能、血?dú)夥治觯⒁庥袩o(wú)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，如皮疹、嘔吐、呼吸困難等，一旦出現(xiàn)及時(shí)停藥并對(duì)癥處理。

1.7觀察項(xiàng)目 ①入ICU病區(qū)治療前(第1天)、治療后第6天進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分，同時(shí)抽取患者外周靜脈血，檢測(cè)cTnI、CK-MB、BNP、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，執(zhí)行上述項(xiàng)目檢查的檢驗(yàn)科醫(yī)師對(duì)本研究不知情。②ICU出科時(shí)統(tǒng)計(jì)ICU住院時(shí)間，記錄治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.14組治療前后心肌損傷相關(guān)指標(biāo)比較 4組治療后cTnI、BNP水平均明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于其他組(P<0.05)，血必凈組、烏司他丁組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，血必凈組與烏司他丁組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；4組治療后CK-MB水平雖有降低，但與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。 見(jiàn)表1。

表1 4組治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與聯(lián)合組比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.24組治療前后PCT、CRP水平及APACHEⅡ評(píng)分比較 4組治療后PCT、CRP水平及APACHEⅡ評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組PCT、CRP水平均明顯低于其他組(P均<0.05)，血必凈組、烏司他丁組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，血必凈組均明顯低于烏司他丁組(P均<0.05)；聯(lián)合組APACHEⅡ評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但與血必凈組、烏司他丁組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

2.34組ICU住院時(shí)間比較 對(duì)照組、烏司他丁組、血必凈組、聯(lián)合組ICU住院時(shí)間分別為(21.64±7.78)d、(16.52±7.13)d、(16.21±6.83)d、(14.39±5.62)d，聯(lián)合組ICU住院時(shí)間明顯短于其他組(P均<0.05)，烏司他丁組、血必凈組明顯短于對(duì)照組(P均<0.05)，烏司他丁組與血必凈組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 4組治療前后PCT、CRP水平及APACHEⅡ評(píng)分比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與聯(lián)合組比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05；④烏司他丁組比較，P<0.05。

2.42組藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中烏司他丁組、血必凈組、聯(lián)合組均未見(jiàn)突發(fā)皮疹、嘔吐、呼吸困難等藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

膿毒癥是由炎癥遞質(zhì)、氧自由基、內(nèi)毒素等復(fù)雜因素共同參與且相互影響的病理反應(yīng)過(guò)程，是臨床急危重癥患者的常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，流行病學(xué)表現(xiàn)為高發(fā)病率、高病死率、高治療費(fèi)用的“三高”特點(diǎn)[9]，是目前重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。在膿毒癥狀態(tài)下，心肌損傷是主要的致命性并發(fā)癥之一，膿毒癥心肌損傷患者病死率明顯高于未出現(xiàn)心肌損傷者[10]。因此，針對(duì)膿毒癥心肌損傷的病理機(jī)制開(kāi)展早期心肌保護(hù)策略，是膿毒癥治療的重點(diǎn)內(nèi)容。

PCT是組成降鈣素的前體之一，含有116個(gè)氨基酸殘基，包括N端84個(gè)氨基酸(含25個(gè)氨酸信號(hào)肽)、活性CT(32肽)和下鈣素(katacalcin，21肽)三部分，對(duì)于診斷細(xì)菌感染具有一定的特異性，目前是診斷以及鑒別診斷細(xì)菌感染所致膿毒癥的重要指標(biāo)之一[11-12]。CRP主要在肝臟中產(chǎn)生，不受貧血、抗炎藥物和激素因素的影響，IL-6是其產(chǎn)生的重要誘導(dǎo)劑，具有敏感性高的特點(diǎn)，普遍應(yīng)用于感染性疾病的病情評(píng)估[13]。本研究結(jié)果顯示，治療前4組膿毒癥心肌損傷患者PCT、CRP水平均顯著增高，治療后均有不同程度降低，提示PCT、CRP與病情程度及預(yù)后密切相關(guān)。

膿毒癥心肌損傷的機(jī)制包括細(xì)菌內(nèi)毒素的直接心肌毒性作用，TNF-α、IL-6等炎性遞質(zhì)的心肌毒性，缺血/再灌注和氧自由基損傷等[14-15]。心肌cTnI、CK-MB、BNP是經(jīng)典的心肌損傷血清學(xué)指標(biāo)。其中cTnI是心肌特異性蛋白成分，在心肌細(xì)胞膜完整時(shí)不會(huì)透出細(xì)胞膜進(jìn)入血液，只有當(dāng)心肌細(xì)胞受到損害時(shí)，cTnI才會(huì)被釋放入血，故血液循環(huán)中cTnI的濃度可反映心肌損傷程度，對(duì)心肌損傷的預(yù)后具有評(píng)估價(jià)值。CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞的外漿層，在心肌損傷后4～8 h開(kāi)始升高，是公認(rèn)的確認(rèn)有無(wú)心肌受損的重要酶學(xué)指標(biāo)，與cTnI、BNP聯(lián)合檢測(cè)可提高心肌損傷診斷的敏感性。BNP是一種心臟分泌的循環(huán)激素，異常增高主要發(fā)生在心力衰竭、腎衰竭、醛固酮增高等病變，已成為診斷心力衰竭及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，cTnI、BNP與膿毒癥心肌損傷病情轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，但4組CK-MB降低幅度均較小，說(shuō)明CK-MB對(duì)膿毒癥心肌損傷恢復(fù)的預(yù)測(cè)價(jià)值并不高。

烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑，對(duì)胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶、粒細(xì)胞彈性蛋白酶等多種酶具有抑制作用，多用于急慢性胰腺炎的臟器保護(hù)和器官功能障礙的恢復(fù)[5]。血必凈注射液是王今達(dá)教授以中藥方劑血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，從36種中藥中篩選出紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5味中藥提取研制而成。目前研究證實(shí)烏司他丁、血必凈治療膿毒癥效果較好[10，16-18]。

本研究結(jié)果顯示，4組治療后cTnI、BNP、PCT、CRP水平及APACHE Ⅱ評(píng)分均明顯下降，且以聯(lián)合組下降最為明顯，血必凈組、烏司他丁組次之；ICU住院時(shí)間也以聯(lián)合組最短。提示血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥心肌損傷患者具有協(xié)同治療效果，二者聯(lián)用更能有效抑制炎癥遞質(zhì)釋放，拮抗內(nèi)毒素、炎性遞質(zhì)的心肌毒性，從而增強(qiáng)心肌的保護(hù)效應(yīng)，改善預(yù)后，可作為膿毒癥心肌損傷的集束化治療策略之一。