吸入糖皮質激素聯合化痰降氣活血湯對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者病情、誘導痰細胞分類及內皮細胞功能的影響

李學玲,馬政權

(1.寶雞職業技術學院醫學院，陜西 寶雞 721013；2.陜西省西安市第九醫院，陜西 西安 710054)

哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)是以持續氣流受限為特征，兼具哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)相關臨床特征的一類呼吸道疾病，與單純哮喘或COPD相比，ACOS患者病情更嚴重，急性加重次數更頻繁，常伴有一定程度呼吸困難，其肺功能損害更嚴重，表現為吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.7或FEV1%<80%[1-2]。目前，關于ACOS的治療是呼吸科學術界研究的重點，2014年慢阻肺全球防治創議(GOLD)更新版提出了使用長效支氣管舒張劑(抗膽堿藥或β2受體激動劑)、吸入用糖皮質激素治療該病，尤其以吸入用糖皮質激素作為治療ACOS的基礎療法[3-4]。雖然以上西醫循證醫學療法能夠緩解患者臨床癥狀，提高生活質量，但其整體療效仍不甚滿意，且長期應用存在一定的不良反應。近些年，中西醫結合治療方案逐漸應用于ACOS治療當中，且獲得不錯的臨床療效。本研究觀察了吸入用糖皮質激素聯合化痰降氣活血湯治療對ACOS患者病情、誘導痰細胞分類、內皮細胞功能的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取西安市第九醫院2015年1月—2016年10月收治的100例ACOS患者為研究對象，患者診斷參照2014年慢阻肺全球防治創議(GOLD)更新版相關標準[3]和文獻[5]，均為穩定期，吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.7或FEV1%<80%；患者同意參加本項研究并自愿簽署知情同意書。排除妊娠及哺乳期婦女，嚴重的心、肝、腎功能障礙者，肺結核、肺癌、矽肺、支氣管擴張、氣胸、自身免疫系統疾病、血液系統疾病、凝血功能障礙者。將100例納入研究的患者隨機分為2組：觀察組50例，男29例，女21例；年齡53～74(58.1±8.0)歲；病程2～14(7.3±2.0)年。對照組50例，男30例，女20例；年齡51～77(59.0±9.5)歲；病程3～15(8.0±2.1)年。2組基本資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規治療，包括吸氧、止咳化痰、解痙平喘、擴張支氣管(抗膽堿藥或β2受體激動劑)等，對照組在此基礎上給予吸入用糖皮質激素丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(英國GlaxoSmithKline，注冊證號H20130190)250 μg吸入，2次/d，劑量可根據患者癥狀進行調整，連續應用12周。觀察組在對照組治療基礎上內服自擬化痰降氣活血方，組方：陳皮15 g、法半夏12 g、黃芪15 g、紅花15 g、金瓜蔞12 g、當歸10 g、郁金12 g、川芎15 g，每日1劑，水煎早晚各服250 mL，連服12周。

1.3觀察指標 ①記錄2組治療前后慢性阻塞性肺疾病評分(CAT)、哮喘患者癥狀評分(ACT)、呼吸困難評分(MRC)、平均急性加重次數。其中CAT評分包括咳痰、咳嗽、胸悶、睡眠、精力、情緒、運動和日常活動共8個涉及問題，每個項目分級為0～5分，總分為40分，評分越高則疾病病情越重[6]。ACT評分滿分25分，<20分為哮喘病情未控制，20～24分為哮喘病情基本控制，25分表示哮喘病情完全控制[7]。MRC評分分為5個級別：0分為患者費力活動的時候發生呼吸困難；1分為患者平地快步走或者爬小坡時候出現呼吸困難；2分為患者平地快步走時需停下來休息；3分為患者平地行走100米時需要停下來喘氣；4分為患者穿衣脫衣時可出現呼吸困難[8]。②采用德國耶格公司MasterSereen肺功能檢測儀檢測患者治療前后的肺功能，主要檢測指標包括FEV1/FVC%、FEV1%。③記錄2組治療前后誘導痰細胞學分類和計數，包括嗜酸性粒細胞(EOS)、中性粒細胞(NEU)、單核-巨噬細胞(MON)、淋巴細胞(LYM)百分比。④誘導痰收集方法：囑患者首先清除鼻腔、口腔分泌物，誘導前15 min讓患者吸入沙丁胺醇400 μg，之后給予超聲霧化吸入濃度為3%高滲鹽水，鼓勵患者主動用力排痰，收集不少于1 mL的痰液至培養皿，加入4倍體積的0.1%DTT孵育，震蕩10 min后，離心15 min (離心條件：3 500 r/min)后采用濃度為4%的多聚甲醛固定15 min，給予蘇木精-伊紅(HE)染色，高倍鏡下觀察細胞分類計數。⑤采用ELISA法檢測2組治療前后內皮細胞功能指標血清一氧化氮(NO)和內皮素-1(ET-1)水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.12組治療前后CAT、ACT、MRC評分及平均急性加重次數比較 2組治療后CAT、MRC評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，ACT評分明顯高于治療前(P均<0.05)，平均急性加重次數少于治療前(P均<0.05)，且觀察組各指標改善情況均優于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后FEV1%、FEV1/FVC比較 2組治療后FEV1%、FEV1/FVC均顯著改善(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后CAT、ACT、MRC評分及平均急性加重次數比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后SGRQ量表積分比較 2組治療后SGRQ量表中的癥狀部分、活動部分、疾病影響部分及總分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組上述評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后FEV1%、FEV1/FVC比較 例(%)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后誘導痰細胞分類比較 2組治療后誘導痰細胞分類中EOS、NEU、MON百分比均明顯降低(P均<0.05)，LYM百分比均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后SGRQ量表積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后誘導痰細胞分類比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后血清NO、ET-1水平比較 2組治療后血清NO水平明顯高于治療前(P均<0.05)，ET-1水平明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清NO、ET-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

ACOS臨床表現兼具哮喘和COPD的特征，且較任何一種單純的哮喘或COPD癥狀重，同時可伴有不同程度的呼吸困難，肺功能損害明顯，嚴重影響患者工作生活和生活質量。隨著臨床對于ACOS發病機制的深入研究，發現免疫炎性反應和氣道高反應性是ACOS與哮喘、COPD共同的發病環節，ACOS患者小氣道上皮細胞中大量炎細胞如嗜酸性細胞、中性粒細胞、單核-巨噬細胞等激活，黏附浸潤，同時合成大量炎性因子和炎性介質如IgE損傷氣道黏膜，誘發氣道高反應性，引起小氣道痙攣、平滑肌增生、肺泡結構功能破壞[9]。通過誘導痰細胞分類檢查發現，EOS、NEU和MON百分比顯著升高，而反映機體免疫功能的LYM百分比下降[10-11]。另外反映內皮細胞功能的NO/ET-1表達失衡在哮喘、COPD等疾病的發生發展、預后轉歸中發揮了重要作用[12-13]。NO與ET-1是由內皮細胞分泌的炎性因子，兩者互為拮抗，但炎性反應損傷內皮細胞后，ET-1表達增加，而NO表達下降，引起氣道痙攣收縮，平滑肌細胞增殖和氣道重構，還能夠引起血小板黏附聚集功能增強，增加肺微循環障礙，引起ACOS[14]。

吸入用糖皮質激素是目前國際相關指南推薦的最常用的治療ACOS藥物，本研究采用的丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是一種新型的吸入性糖皮質激素，該藥具有抗炎、抗過敏、抗氧化等作用，能夠與抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑聯合應用，可有效抑制嗜酸性粒細胞、白細胞、單核細胞的聚集黏附，阻斷炎性因子的合成釋放，減輕氣道黏膜炎癥反應和炎性水腫，上調氣道黏膜中β2受體敏感性，抑制氣道平滑肌細胞的增殖和遷移，從而發揮抗氣道重構的功效[15]。雖然采用ICS治療能夠緩解患者病情，改善肺功能和生活質量，但并不能完全遏制肺功能的繼續惡化，同時長期治療存在不良反應，患者依從性差。

中醫學中無ACOS的專有疾病名稱，但結合哮喘、COPD共有的臨床特征將其歸納為 “肺脹”“喘證”“哮證”的范疇，并認為其發病病機為患者喘悶日久，加之體虛、外感風邪等，引起痰瘀阻肺，肺氣上逆，肺失布散津液，導致血瘀脈絡、津液凝聚而發本病。因此治宜化痰降氣活血，方中半夏燥濕化痰；厚樸、陳皮行氣健脾，燥濕化痰，降逆止嘔；黃芪扶正祛邪、補益脾肺，能夠調節機體免疫功能，抑制IL-6、TGF-1β和VEGF等炎癥因子的表達，從而抑制氣道平滑肌細胞增殖和氣道重塑，顯著改善肺功能[16]；金瓜蔞降氣平喘、清熱化痰；郁金、紅花、川芎、當歸活血通絡化瘀，其中川芎能夠抑制炎性反應，清除氧自由基，阻斷血小板激活，改善肺組織微循環，保護血管內皮細胞功能，能夠顯著緩解COPD臨床癥狀，提高肺功能和生活質量[17]。諸藥合用共奏益氣化痰、降氣平喘、活血化瘀的功效。

本研究結果顯示，2組治療后CAT、MRC評分，SGRQ量表中的癥狀部分、活動部分、疾病影響部分及總分，誘導痰細胞分類中EOS、NEU、MON百分比和血清ET-1水平均顯著降低，ACT評分、LYM百分比和血清NO水平均顯著升高，平均急性加重次數明顯減少，肺功能均顯著改善，且觀察組各指標改善情況均優于對照組。提示吸入用糖皮質激素聯合化痰降氣活血湯治療ACOS能夠顯著緩解病情和呼吸困難，降低急性加重頻率，提高肺功能和生活質量，機制可能與調節機體免疫炎性反應、改善內皮細胞功能有關。