當歸芍藥湯聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化療效及對血清CA125、GP73、AFP-L3水平的影響

劉蒲芳，馬硯博

(1.陜西省西安市北方醫院，陜西 西安 710038；2.陜西省西安鳳城醫院，陜西 西安 710000)

原發性膽汁性肝硬化是一種肝內膽管非化膿性炎癥性疾病，其常見于中年女性，呈慢性、進行性發展，可造成肝纖維化和肝硬化，甚至引起肝臟衰竭而死亡，嚴重威脅患者生命健康[1]。目前，現代醫學常采用糖皮質激素和免疫抑制劑治療原發性膽汁性肝硬化，但不良反應較嚴重，臨床應用受限，且效果欠佳[2]。研究發現，中醫藥治療本病在抗纖維化、改善免疫等方面具有顯著優勢[3]。2014年5月—2016年10月，筆者觀察了當歸芍藥湯聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床效果及其對血清糖類抗原125(CA125)、高爾基體蛋白73(GP73)、甲胎蛋白異質體(AFP-L3)水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時期西安市北方醫院及西安鳳城醫院診治的原發性膽汁性肝硬化患者124例，均符合美國肝病學會制定的關于原發性膽汁性肝硬化相關診斷標準[4]：實驗室檢查結果顯示堿性磷酸酶(ALP)升高，血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，經肝穿刺活組織學檢查證實存在肝內小膽管破壞和非化膿性膽管炎。中醫診斷依據《肝纖維化中西醫結合診療指南》[5]中肝郁脾虛型相關標準：癥見胸悶善太息，脅肋脹滿疼痛，性情急躁或精神抑郁，脘腹痞悶，納食減少，面色萎黃，神疲乏力，大便溏瀉或不實；舌質淡，帶齒痕，舌苔白，脈沉弦。患者年齡18～75歲；無明顯肝脾腫大以及腹水、門脈高壓等肝硬化失代償表現；近1個月內未服用其他藥物治療；均自愿簽署知情同意書。排除因酒精性、藥物性、病毒性肝炎或其他自身免疫性疾病造成的肝功能異常者；精神疾病者；合并內分泌、心腦血管、腎、肺和造血系統等嚴重原發性疾病者；孕婦或哺乳期婦女；合并膽管癌、肝癌、胰腺癌和總膽管狹窄等肝外膽汁淤積性疾病者；過敏體質及對本研究涉及藥物過敏者。隨機將124例原發性膽汁性肝硬化患者分為2組：對照組62例，男11例，女51例；年齡25～75(51.92±6.38)歲；病程0.5～12(5.36±1.13)年。研究組62例，男9例，女53例；年齡26～74(52.43±6.61)歲；病程0.5～11(5.19±1.06)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予熊去氧膽酸膠囊(四川科瑞制藥有限公司，國藥準字H20123205，250 mg/粒)口服，每次250 mg，每天2次，持續治療3個月。研究組在對照組治療基礎上加用當歸芍藥湯治療，基礎方：赤芍30 g、丹參20 g、茵陳蒿15 g、枸杞子15 g、當歸15 g、廣郁金12 g、茯苓12 g、白術12 g、地龍10 g、炙鱉甲10 g、大棗5顆。脅痛明顯者可加元胡12 g、川楝子6 g；皮膚瘙癢者可加凌霄花12 g、茜草10 g；便溏、乏力明顯者可加升麻10 g、黨參15 g。每天1劑，常規水煎取汁400 mL，分2次早晚溫服，持續治療3個月。

1.3觀察指標 ①記錄2組治療前后中醫癥狀積分，包括胸悶善呔息、脅肋脹滿疼痛、性情急躁或精神抑郁、脘腹痞悶、納食減少、面色萎黃、神疲乏力、大便溏瀉或不實、舌象和脈象積分，按嚴重程度分為無、輕、中和重4級，分別記0分、1分、2分和3分。②依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中相關標準，比較2組治療后臨床療效。臨床治愈：臨床癥狀和體征完全消失，中醫癥狀積分降低≥95%；顯效：臨床癥狀和體征明顯減輕，中醫癥狀積分降低≥70%但<95%；有效：臨床癥狀和體征有所減輕，中醫癥狀積分降低≥30%但<70%；無效：臨床癥狀和體征無明顯變化，中醫癥狀積分降低<30%。治療總有效=臨床治愈+顯效+有效之和。③2組治療前后清晨抽取空腹外周血5 mL，應用普朗PUZS-300系列全自動生化分析儀檢測肝功能指標ALP、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、γ-谷氨酰基轉移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平，應用電化學發光法檢測血清CA125水平，應用雙抗體夾心ELISA法檢測血清GP73、AFP-L3水平。

2 結 果

2.12組中醫癥狀積分比較 治療后，2組中醫癥狀積分均顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.22組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.32組肝功能指標比較 治療后，2組ALP、ALT、GGT、TBil和AST水平均顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組血清CA125、GP73、AFP-L3水平比較治療后，2組血清CA125、GP73、AFP-L3水平均顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后肝功能指標比較

組別nTBil/(μmol/L)治療前治療后AST/(IU/L)治療前治療后研究組6284.13±13.5246.47±6.89①②239.52±28.3671.45±13.27①②對照組6286.01±14.1157.23±7.68①242.07±29.12121.72±16.83①

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

表4 2組治療前后血清CA125、GP73、AFP-L3水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

原發性膽汁性肝硬化多是由于免疫、遺傳、環境和藥物因素打破機體對膽管的自身免疫耐受，導致免疫系統攻擊膽管上皮細胞，使其產生炎癥壞死，引發肝內膽汁淤積所致，而疏水性膽汁酸因淤積會損傷膽管上皮細胞和肝實質細胞，促使膽汁淤積加重，形成惡性循環[7]。研究發現，血清腫瘤標志物CA125、GP73、AFP-L3水平均與原發性膽汁性肝硬化病情嚴重程度密切相關，不僅能反映出患者肝功能情況，還可評估療效和預后[8]。CA125在肝硬化和肝癌患者血清中明顯升高，可能是因為肝硬化和肝癌患者的肝組織結構遭到破壞，導致出現微循環障礙，降低肝臟對抗原處理能力，進而致使血清CA125水平增高，且其水平與肝硬化程度呈正相關[9]。GP73是主要表達于膽管上皮細胞的一種高爾基體跨膜蛋白，在肝臟受損時，能從高爾基體順面膜囊上循環出來，游離于細胞表面和胞體內，造成肝硬化患者血清GP73水平異常升高，其水平與患者肝細胞損傷程度有關[10]。AFP-L3由肝癌細胞特異性產生與分泌，可用于鑒別良惡性肝臟疾病，與肝癌發生發展密切相關，其水平能客觀地反映出原發性膽汁性肝硬化患者肝細胞惡變情況[11]。目前該病尚無特效療法，西醫常用熊去氧膽酸膠囊治療。該藥是一種親水性膽汁酸制劑，其主要作用機制是增加肝內親水性膽汁酸含量，促進膽汁酸分泌，穩定線粒體膜，從而發揮抗膽管細胞凋亡、減輕膽汁淤積、抑制疏水性膽汁酸致使的細胞毒性作用，但其是否能穩定原發性膽汁性肝硬化患者肝組織學改變以及延長其生存時間存在爭議[12]。

祖國醫學認為原發性膽汁性肝硬化屬于 “黃疸”“積聚”“脅痛”等范疇，《素問·平人氣象論》中提及：“溺黃赤，安臥者，黃疸……目黃者，曰黃疸。”指出黃疸病的臨床表現有身黃、目黃和小便黃，《金匱翼·積聚統論》中強調情志失調、肝失疏泄與本病發生密切相關[13]。現代中醫認為，心情抑郁、性格急躁等長期情志異常造成肝氣郁結，疏泄失常，久則肝木克伐脾土，出現脾虛，運化失職，水濕停聚，引發諸癥，故本病主要病機是肝郁血虛，脾虛濕停，在臨床治療中應以調肝養血、健脾滲濕為基本治療原則[14]。本研究所用當歸芍藥湯方中赤芍清熱涼血、活血化瘀；丹參涼血消癰、活血化瘀止痛；茵陳蒿清熱利濕、利膽退黃；枸杞子滋補肝腎、益精明目；當歸活血補血；廣郁金行氣解郁、活血止痛、利膽退黃、清心涼血；茯苓利水滲濕、健脾安神；白術健脾和中、燥濕利水；地龍清熱息風、通經活絡；炙鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結；大棗滋陰補陽、補血；諸藥合用，共奏調肝養血、健脾滲濕之功效。現代藥理學研究表明，丹參能有效降低門靜脈壓力，減輕肝細胞脂肪變性與壞死，清除肝細胞自由基，有利于殘存肝細胞再生，其所含丹參酚酸B有效活性成分可抑制肝星狀細胞增殖[15]；茵陳蒿能顯著減輕慢性壓迫性損傷所造成的肝臟損害，降低ALT和AST水平，增強超氧化物歧化酶活性，升高血清總蛋白含量，同時能清除自由基，改善血液循環，抑制肝組織內多種炎癥遞質釋放，進而保護肝臟[16]；當歸不僅能明顯增強特異性和非特異性免疫功能，促進紅細胞和血紅蛋白生成，還能清除自由基、抗氧化、改善外周循環及肝臟血液循環、保護三磷酸腺苷酶活性、降低轉氨酶，發揮保護肝細胞和恢復肝功能的作用[17]。

本研究結果顯示，治療后研究組中醫癥狀積分顯著低于對照組，臨床治療總有效率顯著高于對照組ALP、ALT、GGT、TBil和AST水平均顯著低于對照組，血清CA-125、GP73、AFP-L3水平均顯著低于對照組。提示當歸芍藥湯聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化，能明顯減小中醫癥狀積分，提高臨床治療總有效率，改善肝功能指標，降低血清CA-125、GP73、AFP-L3水平。