恩替卡韋聯合強肝丸與復方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化療效比較

楊立新，吳雅梅，張海濤，張曉艷，張建偉，王艷麗

(1.河北省唐山市傳染病醫院，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二醫院，河北 唐山 063000；3.河北省石家莊市第二醫院，河北 石家莊 050051)

乙型肝炎病毒(HBV)感染導致的乙肝肝硬化是引起我國肝硬化最主要的病因，目前全世界約有超過20億人曾經感染過HBV，其中約有25%的感染者轉變為慢性[1]。乙肝e抗原(HBeAg)陽性的HBV感染失代償期肝硬化屬于肝臟疾病的中晚期，由于容易引起上消化道出血、腹水、感染等并發癥，遠期預后差，嚴重危害患者身心健康。目前HBV抗病毒治療是針對病因治療的一種有效方法，核苷類抗病毒藥仍是我國首選的抗病毒藥物，臨床應用廣泛，能改善肝功能、減輕肝纖維化程度，并有效抑制HBV復制。本研究觀察比較了恩替卡韋聯合強肝丸與聯合復方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化患者的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年1月—2016年1月于唐山市傳染病醫院住院的HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化患者114例，所有患者符合《2015年慢性乙型肝炎防治指南》[2]診斷標準，失代償期肝硬化的診斷符合《內科學》[3]中相應診斷標準；HBV DNA載量≥103cps/mL。排除標準：丙型肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病等合并其他肝臟疾病；嚴重的心腦血管及肺、腎等疾病；患者本次入院前接受過抗病毒治療；妊娠及哺乳期婦女；拒絕參與本次研究的患者。根據入院先后順序，隨機分為3組，每組38例。其中A組男22例，女16例；年齡38～67(51.48±9.24)歲；乙肝病程6～20(12.65±3.17)年；肝硬化病程1～7(2.74±0.62)年。B組男21例，女17例，年齡(52.16±10.35)歲；乙肝病程4.5～23(11.42±4.64)年；肝硬化病程0.5～8(2.66±0.83)年。C組男20例，女18例；年齡37～65(51.62±9.74)歲；乙肝病程5～24(12.28±4.05)年；肝硬化病程1～9(3.17±0.46)年。3組性別、年齡、乙肝病程、肝硬化病程、HBV DNA載量等經統計分析，差異無統計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性。本研究已獲得唐山市傳染病醫院倫理委員會批準，參與患者已被告知所有相關事宜，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 3組均給予常規保肝支持治療,同時給予恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019)0.5 mg 口服，1次/d；在此基礎上，B組給予復方鱉甲軟肝片(內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，國藥準字Z19991011)2 g口服，3次/d；C組給予強肝丸(西安自力中藥集團有限公司，國藥準字Z61021198)9 g 口服，3次/d。3組患者均治療48周。

1.3觀察指標 觀察3組治療前后肝功能及肝纖維化指標變化情況；超聲測量3組患者治療前后門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度，并統計HBV DNA載量、HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率。

1.4統計學方法 本研究數據采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計數資料采用2檢驗，計量資料采用單因素方差分析或t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1肝功能、肝纖維化指標比較 治療后3組肝功能及肝纖維化指標均較治療前明顯好轉(P均<0.05)，且B組、C組ALT、AST、TBil、透明質酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平均明顯低于A組(P均<0.05)，ALB水平均顯著高于A組(P均<0.05)，而B組、C組上述指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2超聲指標比較 治療后3組門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度較治療前顯著減小(P均<0.05)，且B組、C組門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度均顯著小于A組(P均<0.05)，B組、C組上述指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表1 3組治療前后肝功能及肝纖維化指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05。

2.3病毒學指標比較 治療后B組、C組HBV DNA載量、HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率均明顯低于A組(P均<0.05)；B組、C組上述指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

3 討 論

肝炎病毒感染是影響我國公民身心健康最常見的疾病。我國是HBV感染的高發流行區，約有1/10的人口感染過HBV，當HBV感染持續存在時，肝臟功能逐漸惡化，嚴重時可發展為晚期肝病肝硬化和肝癌[4]。由于肝硬化是一種不可逆轉性疾病，當發展為肝硬化后肝功能逐漸惡化，考慮與細胞外基質的生成與降解之間平衡失調導致肝臟纖維大量沉積有關。其中細胞外基質主要由肝星狀細胞產生，肝臟受到刺激后，肝星狀細胞大量增殖被動激活，這是肝纖維化發生的中心環節[5]。

表2 3組治療前后超聲指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05。

表3 3組治療后HBV DNA載量、HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率比較

注：①與A組比較，P<0.05。

目前HBV感染肝硬化的主要發病機制考慮與HBV病毒復制，導致肝臟持續處于炎癥應激狀態有關。由于以往治療HBV感染肝硬化患者主要給予保肝等對癥支持治療，易并發消化道出血、肝性腦病等并發癥，病死率高。HBV感染肝硬化患者的預后與HBV DNA載量有密切聯系，積極抗病毒治療能明顯改善患者遠期預后[6]。目前核苷類抗病毒藥物是臨床常用的抑制HBV復制的一類藥物，在治療HBV感染肝硬化患者具有顯著的療效。研究顯示，HBV感染失代償期肝硬化患者其病毒復制加劇，核苷類抗病毒藥物治療后，肝功能、HBV DNA載量、HBeAg轉陰率較治療前明顯改善[8]。這與本研究結果相符合。

恩替卡韋是一種新型的核苷類抗病毒藥物。能夠轉變為三磷酸核苷類似物，由于藥物動力學作用，能夠和三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相互競爭，經靶向特異性抑制HBV DNA聚合酶的反轉錄酶活性，最終抑制HBV復制[8]。有研究表明，恩替卡韋治療HBV感染或HBV感染性肝硬化疾病具有較好的臨床療效，明顯優于拉米夫定和阿德福韋酯[9]。核苷類抗病毒藥物是抑制HBV活性的基礎，由于其藥效的限制，其對抗纖維化的效果不明顯。中醫理論認為，肝硬化發病的基礎在于機體濕熱蘊結、氣機阻滯、氣滯血瘀，致濕熱邪氣蘊結傷及肝脾，肝之疏泄和脾之運化功能失調，進而導致氣血不和、肝郁脾虛，肝脾失調[10]。復方鱉甲軟肝片是常用的聯合治療肝硬化藥物，臨床已經證實的具有良好的抗纖維化作用，并能夠延緩病情進展[11-12]。強肝丸是我國傳統中醫藥，含有丹參、黃芪、當歸、白芍等多種中藥成分。其中丹參具有活血化瘀、擴張血管、通脈養心、改善肝臟血液循環，降低門靜脈壓力，改善肝內血循環的作用；此外還能清除氧自由基、抑制肝纖維組織增生，從而抗纖維化。黃芪具有雙向免疫調節、促進肝細胞修復、益氣健脾、減少肝內免疫復合沉積功效。當歸、白芍養陰，為抗肝纖維化常用中藥；白芍所含芍藥總苷能清除自由基，提高氧化酶活性。桂文甲等[13]研究顯示，強肝丸治療乙型肝炎肝硬化代償期患者能夠明顯改善患者肝功能。

本研究顯示，3組患者治療后肝功能、肝纖維化指標均較治療前好轉。恩替卡韋聯合強肝丸組與聯合復方鱉甲軟肝片組治療后肝功能、肝纖維化指標、門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度較恩替卡韋組明顯下降；HBV DNA載量、HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率下降幅度高于恩替卡韋組；且2組間上述指標比較無統計學意義。提示恩替卡韋聯合強肝丸或復方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性的HBV感染失代償期肝硬化患者的療效相當，均能明顯改善肝功能，減輕肝纖維化程度，并能有效抑制HBV復制，臨床可視具體情況選擇用藥。