肝動脈化療栓塞聯合肝復樂膠囊治療原發性肝癌療效及對血漿VEGF和內毒素的影響

尹 劍,郭安紅

(西安電力中心醫院,陜西 西安 710032)

相關流行病學資料顯示，原發性肝癌已經位居我國惡性腫瘤的第3位，且隨著乙肝病毒感染以及飲酒人數的增加，其發病率呈逐年增高的趨勢[1]。雖然外科手術仍是治療肝癌最有效的治療方法，但大部分肝癌患者確診時已經處于中晚期，失去手術時機。近些年，經導管動脈化療栓塞(TACE)的出現為此類患者帶來了福音和希望，能夠顯著延長患者生存期，改善患者生存質量，被認為是治療無手術指征肝癌患者的首選治療方式[2]。但TACE術中插入的導管、灌注化療藥以及栓塞劑能夠造成肝功能損害，同時還能引起一定不良反應如發熱、嘔心嘔吐、腹瀉腹脹、疼痛等[3]。此外，單純采用TACE治療并非“萬能療法”，部分患者術后腫瘤控制率仍較低[4]。因此尋找一種行之有效的方法以減輕TACE后短期肝功能損傷，同時還能夠提高整體治療療效，改善患者預后非常重要。本研究觀察了TACE聯合肝復樂膠囊治療原發性肝癌的療效及對血漿血管內皮生長因子(VEGF)和內毒素的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2016年12月我院收治的90例原發性肝癌患者為研究對象。患者經過肝穿病理活檢、影像學檢查確診，均為肝癌中晚期(Ⅱ～Ⅳ期)，無手術切除指征；Karnofsky評分≥60分；預計生存期≥3個月；肝功能Child分級標準為A～B 級。患者或家屬簽署知情同意書；排除精神障礙、認知功能不全、嚴重感染、合并其他腫瘤患者。將90例患者隨機分為觀察組和對照組各45例，2組性別、年齡、Child-Pugh 分級、KPS 評分、病因類型、TNM分期比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組給予TACE治療:利用Seldinger技術行穿刺插管，對患者腹腔動脈、肝總動脈、腸系膜上動脈進行數字造影(DSA)以明確腫瘤的部位、形態、腫塊大小、腫瘤供血血管，隨后將吡柔比星(25～30 mg)、氟尿嘧啶(600～800 mg)和絲裂霉素(12～15 mg)注射入癌塊供血血管中，同時以明膠海綿(1/3條)與吡柔比星(20 mg)與碘化油混合液(10 mL)栓塞肝動脈。觀察組在TACE治療基礎上，于TACE治療前7 d開始給予肝復樂膠囊(湖南康普藥業一笑堂制藥有限公司，國藥準字Z20060389)口服，6粒/次，3次/d，治療至TACE后3個月。

1.3觀察指標 ①觀察2組TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指標[總膽紅素(TBil)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]、血漿VEGF和內毒素水平變化情況。其中VEGF采用雙抗體免疫酶聯法(ELISA) 檢測，血漿內毒素由ELX808型細菌內毒素測定儀(北京百星高科技術開發有限公司生產)測定。②檢測2組TACE前及TACE后1個月、3個月血漿腫瘤標記物如癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶水平。③按照世界衛生組織(WHO)制定的實體瘤近期療效標準評定近期療效[5]。完全緩解(CR):影像學檢查提示腫瘤病灶完全消失，且時間持續3周以上；部分緩解(PR)：影像學檢查提示腫瘤病灶顯著縮小，且時間持續3周以上；穩定(NC)：影像學檢查提示腫瘤病灶未見新的變化；進展(PD)：影像學檢查提示腫瘤病灶增大或有新病灶出現。 CR+PR為有效，CR+PR+ NC為控制。④記錄2組治療期間不良反應發生情況。

表1 2組一般資料比較

2 結 果

2.12組TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指標比較 2組TACE后3 d、7 d ALT、AST、TBil水平均明顯升高(P均<0.05)，但觀察組上述指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組TACE前及TACE后3 d、7 d血漿VEGF和內毒素水平比較 2組TACE后3 d、7 d血漿VEGF和內毒素均顯著升高(P均<0.05)，但觀察組上述指標水平均低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組TACE前及TACE后3 d、7 d血漿VEGF和內毒素水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組TACE前及TACE后1個月、3個月腫瘤標記物水平比較 2組TACE后1個月、3個月血漿癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組療效比較 觀察組TACE后3個月時的有效率、控制率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表4 2組TACE前及TACE后1個月、3個月腫瘤標記物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5 2組療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應情況比較 觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應情況比較 例次(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

TACE目前已經廣泛應用于無手術指征的中晚期肝癌患者的治療當中，是治療此類患者的首選方法。肝癌患者正常肝臟組織血液供應由肝靜脈提供，而腫瘤組織的血供幾乎為肝動脈提供，TACE能夠依據腫瘤大小、部位形態，選擇性的通過肝動脈插管注入抗癌藥物直接殺滅腫瘤細胞，還能夠栓塞腫瘤組織供血的靶動脈，引起肝腫瘤細胞發生缺血性壞死[6]。因此TACE治療中晚期肝癌能夠顯著延長肝癌患者生存期，改善生存質量和預后。但TACE能夠引起一定程度的肝損傷[7-8]，由于實施TACE過程中經過導管注射的化療藥物以及栓塞過程能夠阻塞肝臟滋養動脈，不僅引起肝腫瘤細胞缺血壞死，還能夠損傷正常肝細胞。其機制可能是TACE中化療藥物，或者在實施明膠海綿和碘化油栓塞時，能夠造成肝腫瘤細胞和正常的肝細胞缺氧缺血，刺激并誘導內毒素和VEGF分泌增加，引起肝功能損傷[9-10]。其中缺氧程度越重、VEGF表達越多，肝臟損傷程度亦越重。而過多釋放的內毒素則能夠加重肝臟微循環，誘導炎性因子激活，加重肝損傷，不利于患者預后[11-12]，因此，如何抑制TACE中VEGF和內毒素的釋放，減輕肝細胞損傷亦是臨床醫師關注的重點問題。另外單純的TACE治療中晚期肝癌患者雖然能夠延長患者生存時間，但近期腫瘤控制率還需要進一步提高。

中醫學認為原發性肝癌中醫辨證分型主要包括血瘀證、肝郁氣滯證、濕熱證、脾虛證和陰虛證，其中以前4種最為常見。本研究采用肝復樂膠囊輔助TACE治療，肝復樂膠囊由黃芪、沉香、黨參、鱉甲、自術、重樓、柴胡等20余種中草藥組成，具有活血化瘀、清熱解毒、健脾理氣、化瘀軟堅等功效，能夠抑制癌細胞活性，阻斷癌細胞內DNA合成和轉錄，從而抑制腫瘤細胞分裂增殖；還具有顯著抗炎、保護血管內皮細胞功能、擴張肝動脈、增加肝臟血液供應、改善肝臟微循環、抗纖維化、抑制乙肝病毒復制、改善肝臟功能等多種功效[13-14]。肝復樂膠囊中所含有的成分之一黃芪能夠調節免疫功能，清除氧自由基和內毒素，抑制多種炎性因子的釋放，保護肝細胞膜完整性，可顯著減輕肝損傷程度[15]。

本研究結果顯示，2組TACE后3 d、7 d肝功能指標、血漿內毒素、VEGF水平均有一定程度的升高，但觀察組上述指標水平均低于對照組；2組TACE后1個月、3個月的血漿腫瘤標記物水平均顯著降低，且觀察組上述指標水平均低于對照組；觀察組TACE后3個月時的療效高于對照組，治療過程中不良反應發生率低于對照組。提示TACE聯合肝復樂膠囊治療原發性肝癌能夠抑制血漿VEGF和內毒素水平升高，減輕TACE后短期的肝功能損傷，同時可降低腫瘤標記物水平，提高腫瘤緩解率和控制率，降低不良反應發生率，值得臨床推薦應用。