FLAG與FLAG聯合蒽環類藥物方案對復發難治性急性髓系白血病療效比較的Meta分析*

羅江惠，楊懿春，石 林，肖 青，王 欣，王 利

（重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科，重慶 400016）

近年來，急性白血病發病率逐漸升高，以復發難治性急性白血病增加尤為明顯，且療效較差，目前對其常見化學治療（簡稱化療）方案有 FLAG，CLAG，CAG，HAA，HAD，ME，FAIP －G 等［1］。隨著蒽環類藥物的發展，近年FLAG聯合蒽環類藥物化療方案的使用逐漸增多，但關于FLAG單用與聯合蒽環類藥物的化療方案的療效比較存在爭議，且暫無相關的系統評價。本研究中采用Meta分析法比較了FLAG單用與聯合蒽環類藥物化療方案對復發難治性急性髓系白血?。ˋML）的療效及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻納入與排除標準

1．1．1 納入標準

文獻類型：國內外臨床病例對照試驗，包括隨機及非隨機試驗。

研究對象：AML患者，選取條件包含滿足以下標準［1］。1）復發性AML診斷標準，即為完全緩解（CR）后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞＞0．050（除其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）或髓外出現白血病細胞浸潤。2）難治性AML診斷標準，標準方案誘導化療2個療程未獲CR；第1次CR后6個月內復發；第1次CR后6個月后復發、經原方案再誘導化療失??；2次或2次以上復發；髓外白血病持續存在?；驖M足以下難治性AML的補充觀點者［2］，異基因造血干細胞移植后復發的AML；原發耐藥（即AML聯合化療后骨髓原始細胞仍≥20%，甚至較治療前更多）或再生耐藥（即AML聯合化療后雖達到骨髓抑制，但恢復期骨髓原始細胞快速增長至≥20% ）；預后分組中的高危AML，如高白細胞性AML、骨髓增生異常綜合征（MDS）／骨髓增殖性腫瘤（MPN）相關性 AML、治療相關性 AML、低增生性AML、老年AML、預后不良染色體核型AML、FLT3－ITD突變AML等。

干預措施：FLAG方案（氟達拉濱＋阿糖胞苷＋G－CSF）為對照組，FLAG＋蒽環類藥物方案為試驗組。

觀察指標：臨床療效包括 CR，CR＋PR，PR，NR，各預后指標及血清轉氨酶升高、口腔潰瘍、惡心嘔吐、感染等不良反應發生率。1．1．2 排除標準

描述性研究及非臨床試驗；無對照組；非復發難治性AML；重復發表及無法獲取全文。

1．2 文獻檢索

英文數據庫中以“FLAG”“leukemia”為檢索詞，中文數據庫中以“FLAG”“白血病”為檢索詞，檢索PubMed，SCI，Cochrane，Elsevier，Embase，Ovid，外文醫學信息檢索平臺（FMJS），CNKI，CBM數據庫，檢索時間從建庫至2017年6月。檢索國際上已發表的（中文和英文）涉及FLAG方案與FLAG＋蒽環類藥物方案對復發難治性AML療效比較的臨床對照研究的文獻，再根據以上納入與排除標準嚴格篩選出符合要求的文獻。

1．3 納入文獻的質量評價及數據提取

由2位評價員獨立分析，并提取其他數據進行交叉核對，通過討論解決所有分歧，必要時由第3位研究人員參與。隨機對照試驗（RCT）文獻根據Cochrane系統評價手冊推薦的質量評價方法用統一的質量評價表進行方法學質量評價；非RCT研究采用Newcastle－Ottawa表進行質量評價，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。數據提取按照預先制訂的資料提取表提取。

1．4 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5．3軟件對納入資料進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（risk ratio，RR）為療效分析統計量，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為療效分析統計量，各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。若納入研究具有足夠的一致性（P＞0．05，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行分析。若納入研究存在異質性時，則分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時，采用隨機效應模型。如各組間異質性過大，則采用描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗研究結果的穩定性。

2 結果

2．1 文獻篩選結果

初檢共檢索到相關文獻6 663篇，經篩選后，最終共收集到11篇［3－13］關于 FLAG與 FLAG＋蒽環類藥物療效比較的臨床對照研究文獻。

2．2 納入研究的基本特征與方法學質量評價

納入的11篇文獻中，隨機對照試驗8篇，非隨機對照試驗3篇；中文7篇，英文4篇，其中3篇非隨機對照均為英文文獻。其中，共有998例復發難治性AML患者，其中試驗組526例，對照組472例，所有研究均未進行成本效益分析，納入文獻的基本特征見表1。因文獻（尤其英文文獻）研究對象均以AML為主，僅高紅秀［13］明確提及研究對象包含復發難治性急性淋巴細胞及AML，但急性淋巴細胞白血病為少數，且結論中未分別描述兩者療效及不良反應的差異，故將本研究對象定為AML。其中，8 篇為 RCT，3 篇文獻［4－6］為非 RCT。8 篇文獻［3，7－13］均僅提及了為隨機對照試驗，未明確提出隨機分配的方法，也均未提及盲法及分配隱藏，資料均完整，無明顯選擇性報告，故8篇文獻均存在中等偏倚可能。另3篇非RCT采用Newcastle－Ottawa量表進行質量評價，得出 2 篇文獻［4－5］均為 6 分，而 Leonforte 等［6］為5分，均為高質量研究。

2．3 療效

CR 率：11 篇文獻［3－13］均有報道。試驗組共有 526例患者，CR 256例（48．67%）；對照組共有472例患者，CR 192 例（40．68%）。Meta分析結果顯示，試驗組的 CR率明顯高于對照組（P＝0．001），經異質性檢驗顯示，各組異質性差異無統計學意義（P ＝0．44，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。詳見圖1。

總有效率：9 篇文獻［4，6－13］報道。試驗組共有 301 例患者，治療總有效238例（79．07%）；對照組共有261例患者，治療總有效155例（59．39%）。Meta分析結果顯示，試驗組總有效率明顯高于對照組（P＜0．000 01），經異質性檢驗顯示，各組異質性差異無統計學意義（P ＝0．88，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。詳見圖 1。

2．4 預后

半年內復發率：4 篇文獻［8，11－13］有比較。Meta 分析結果顯示，試驗組與對照組無統計學差異［RR＝0．38，95%CI（0．14，1．04），P ＝ 0．06］。經異質性檢驗顯示，各組異質性差異無統計學意義（P ＝0．90，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。詳見圖2。Kaspers等［3］提及試驗組

與對照組4年累計復發率分別為29%與19%，4年總生存率分別為 40%及 36% （P ＝0．02，0．54）。Kim 等［4］提及試驗組與對照組之間總生存率及無復發生存率均無明顯差異（P ＞0．05）。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 FLAG＋蒽環類藥物方案與FLAG方案對復發難治性AML的療效比較

圖2 FLAG＋蒽環類藥物方案與FLAG方案對復發難治性AML的半年內復發率比較

2．5 不良反應

7篇中文文獻［7－13］均描述了口腔潰瘍、惡心嘔吐、感染、血清轉氨酶升高4個不良反應。試驗組及對照組均分別有222例患者，其中試驗組發生口腔潰瘍10例，惡心嘔吐18例，感染40例，血清轉氨酶升高9例；對照組發生口腔潰瘍18例，惡心嘔吐16例，感染39例，血清轉氨酶升高33例。Meta分析結果顯示，口腔潰瘍、惡心嘔吐、感染發生率組間差異無統計學意義（P＞0．05），但試驗組血清轉氨酶升高率明顯低于對照組（P＝0．000 4），各組的異質性也無統計學意義（P ＝0．73，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。詳見圖3。Kaspers等［3］提及皮膚損害FLAG／DNX組中占4%，FLAG組中占 1% （P ＝0．04）；FLAG ／DNX 組中有 5 例（2．7% ）出現3～4級心臟毒性（4級1例，3級4例），FLAG組中僅有1例（0．6%）出現3級心臟毒性，差異均無統計學意義（P ＞0．05）。

圖3 FLAG＋蒽環類藥物方案與FLAG方案對復發難治性AML的不良反應比較

3 討論

關于AML患者采取FLAG或FLAG聯合蒽環類藥物化療方案的報道很多，且相對于其他大多數化療方案而言取得了較理想的效果，也是造血干細胞移植前一種行之有效的挽救性化療方案：Lee等［14］的研究中FLAG方案對 AML 患者的 CR 率為 47．5% ；Domínguez Senín等［15］的研究中FLAG－IDA方案治療難治復發性AML CR 率達 50% ，總有效率達 58．3% ；Fleischhack 等［16］的研究中，對預后不良的急性AML患者予以FLAG－IDA和（或）FLAG方案化療的CR率達73．9%，達到CR后予以造血干細胞移植有81．8%的患者持續性完全緩解中位時間達 17．5 個月（1 ～39 個月）；Hanel等［17］的研究中，Mito－flag（FLAG＋米托蒽醌）對難治復發性 AML患者CR率達59%。其次，FLAG及FLAG＋蒽環類藥物的方案對難治復發性AML的療效較其他化療方案有明顯優勢，如Wang等［18］的研究中，改良FLAG方案對難治復發性 AML患者 CR率達 43%（12／28），PR率達18%（5／28），而 CAG 方案的 CR 率僅 21% （7 ／33），PR率僅15% （5／33），兩者間存在明顯統計學差異；Virijevic［19］的 FLAG＋IDA方案對初診的難治性 AML患者CR率明顯高于米托蒽醌＋依托泊苷及大劑量阿糖胞苷兩種方案（62．5%比 22．7%比 13．3% ）。

本研究存在一定的局限性，納入的文獻質量不高，且有3篇為非隨機對照試驗，不排除有發表偏倚、選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚等，可能對研究結果產生一定的影響，同時所有英文文獻中均明確提出研究對象為AML，但大部分中文文獻未明確提出急性白血病的分類，故無法得知是否包含急性淋巴細胞白血病；各項研究中阿糖胞苷劑量和蒽環類藥物劑量及種類不完全相同，可能使研究結果的比較存在一定的誤差；未檢索其他語言的臨床對照研究；部分文獻納入的研究例數較少，且部分測量指標結果報道不充分，導致論證強度受到影響；部分文獻未對研究對象的預后如無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、5 年生存率等做詳細描述，以致不能很好地評估兩者的預后情況；未進行成本效益分析。對于今后的研究，需盡可能采納研究對象充足及分類明確，干預措施完全一致，方法學上為嚴格的RCT，且充分實施了分配隱藏及盲法，結局指標完整詳細的研究，以提高文獻的質量，提升研究的論證強度。其次，蒽環類藥物除了能殺傷腫瘤細胞外，還有明顯的心肌細胞毒性作用，這大大限制了化療時對蒽環類藥物的選擇。有研究提出，蒽環類藥物的化療不良反應有明顯的劑量－效應線性關系，故隨著其累計劑量的增加，不良反應尤其是心臟毒性也相應增多，且一旦出現明顯的心肌病變，患者預后往往較差，有時病死率高達48%，從而導致了其臨床使用的局限性［20］。本研究中提及心臟毒性的文獻較少，對于今后的研究需補充該方面的比較。

本研究結果提示，FLAG＋蒽環類藥物治療復發難治性AML患者療效明顯優于單純FLAG方案，且未明顯增加患者的不良反應發生率，兩者預后也無明顯差異，故為以后臨床確診的AML患者化療方案的選擇提供了較明確的方向。但上述2種方案化療毒副反應均較重，尤其是骨髓抑制，可能引起嚴重感染，從而導致死亡率明顯升高，故對于采納上述方案的患者均需有良好的醫療護理條件，必要時需轉入層流病房以減少感染概率。另外，目前全球仍缺乏設計嚴謹、方法科學、可靠的臨床研究報告，尤其在中國。因此，有必要繼續開展一系列多中心、前瞻性、隨機雙盲、設計實施良好的臨床試驗，以進一步證實FLAG聯合蒽環類藥物對復發難治性AML的療效，同時可結合費用、效益分析，使將來的系統評價能真正有證可循。