右美托咪定對肺癌根治術患者術中血氣指標及炎性反應的影響*

翟鑫鼎，周慧瑾

（1．北京大學第一醫院密云醫院麻醉科，北京 101500； 2．北京中醫藥大學第三附屬醫院麻醉科，北京 100029）

外科手術是早期肺癌最有力的治療手段，行肺癌根治術時經常采用單肺通氣技術，是術中麻醉期間特殊而又重要的程序。在單肺通氣期間體位常為側臥位，容易導致手術一側肺組織萎陷及被手術壓迫、牽拉，而肺通氣一側肺組織先過度膨脹后又出現萎陷，均可機械損傷性刺激肺組織并產生炎性反應，同時肺內出現缺血－再灌注損傷及通氣／血流比例失調，協同致使釋放多種炎性因子，誘發全身炎性反應綜合征，嚴重者可出現急性肺損傷和多器官功能障礙，對手術成功率及術后并發癥有重要影響［1］。鹽酸右美托咪定為腎上腺素受體激動劑，可高選擇性作用于中樞和外周神經的α2受體，在鎮靜、鎮痛、抗焦慮和抑制交感神經方面有良好效果，對呼吸無抑制作用，常用于麻醉時輔助鎮靜及重癥監護患者的鎮靜［2］。在單肺通氣手術中應用鹽酸右美托咪定可以降低炎性因子水平的表達，改善肺癌根治術患者圍術期肺功能［3］。本研究中探討右美托咪定對肺癌根治術患者術中血氣及炎性反應的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準［4］：經病理活檢確診肺癌并無其他臟器及淋巴結轉移；美國麻醉師協會（ASA）分級為Ⅰ級或Ⅱ級［5］；術前未行放療后化療；患者生命體征平穩（包括體溫、心率、呼吸、血壓）；本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：既往有腦器質性疾病、精神疾病及服用抗精神病藥物史；嚴重心、肝、腎功能等異常；長期服用鎮痛藥物；對右美托咪定過敏。

病例選擇與分組：選取北京大學第一醫院密云醫院2015年3月至2017年3月收治的擇期行全身麻醉下肺癌根治術的住院患者59例，通過分層隨機化法將患者分為觀察組（29例）和對照組（30例），兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（X±s）

1．2 方法

兩組患者均做好術前準備，常規禁食禁飲。入手術室后，局部麻醉行橈動脈穿刺有創血壓監測，常規心電圖、脈搏氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數（BIS）監測，鎖骨下頸內靜脈穿刺置管開放靜脈通路。麻醉誘導前，觀察組患者給予鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規格為每支200 μg）1．0 μg ／kg 靜脈輸注 10 min，隨后以 0．5 μg ／（kg·h）的速率輸注至手術結束前30 min。對照組患者以同樣方式輸注等容量的0．9%氯化鈉注射液。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖 0．05 mg ／kg，舒芬太尼 0．5 μg ／kg，丙泊酚1．5 mg ／kg 和順苯磺阿曲庫銨 0．2 mg ／kg，之后行雙腔氣管導管插入，分別于仰臥位和側臥位使用聽診法和纖維支氣管鏡檢查確定氣管導管位置正確后，連接麻醉機行機械通氣。單肺通氣呼吸參數：潮氣量（VT）為6～8 mL ／kg，呼吸頻率（f）為 14 ～18 次 ／分，呼氣末正壓（PEEP）為 2 ～ 5 cmH2O，吸氣中的氧濃度分數（FiO2）為 100%，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持為35～40 mmHg。麻醉維持：微量泵靜脈泵注瑞芬太尼0．1 ～0．5 μg／（kg·min）和丙泊酚 6 ～8 mg／（kg·min），根據患者情況間斷靜脈推注順苯磺阿曲庫銨。術畢，送至麻醉恢復室，面罩吸氧并進行常規監測，待患者自主呼吸恢復，給予阿托品拮抗肌肉松弛，拔除氣管導管。

1．3 觀察指標

生化檢驗指標：分別于麻醉誘導前（T0）、單肺通氣即刻 （T1）、單肺通氣 30 min 時 （T2）、單肺通氣 1 h 時（T3）、術畢即刻（T4）采橈動脈血 1 mL，采用 GEM Premier 3000型全自動血氣分析儀（美國實驗儀器公司）對血標本進行血氣檢測，記錄并對比兩組患者5個時間點的動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧分壓（PaO2），計算氧合指數（OI）的值。炎性因子：分別于 T0，T1，T2，T3，T4時采外周靜脈血5 mL，靜置后以轉速3 000 r／min離心15 min，取上清液，運用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測炎性因子（試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司），包括腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素6（IL－6）、細胞間黏附分子－1（ICAM－1）。觀察術后麻醉引起的不良反應。

1．4 統計學處理

采用SPSS 22．0統計軟件分析。計量資料以X±s表示，行 t檢驗；計數資料以率表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。兩組均未見明顯不良反應。

表2 兩組患者術中不同時間點血氣監測指標比較（X ± s，mmHg）

3 討論

行肺葉切除治療是早期肺部惡性腫瘤主要的治療方式，術中行單肺通氣技術有利于暴露手術視野，給手術操作帶來了不少便利［6］。臨床實踐發現，除去本身手術給患者帶來的創傷和免疫應激反應外，單肺通氣技術導致的肺部損傷及炎性反應嚴重影響患者術中生命體征的平穩和術后預后。

表3 兩組患者術中不同時間點炎性因子比較（X ± s，ng ／L）

單肺通氣技術會引起患者通氣／血流比值失調，導致肺內分流，發生低氧血癥，機體啟動缺血性肺血管收縮機制；通氣一側肺組織因高潮氣量、高氣道壓致使肺泡過度膨脹，造成肺組織機械性損傷，非通氣一側肺組織經萎陷后膨脹可誘發缺血－再灌注損傷；機體會因低氧血癥、肺組織機械性損傷和缺血－再灌注損傷促使氧自由的產生和釋放增加，造成肺泡上皮細胞和血管內皮細胞損傷，增加肺部毛細血管膜通透性，氧合功能受到影響，同時機體的氧化應激反應開啟，NF－κB及相關信號轉導通路被激活，導致大量產生和釋放多種炎性介質及細胞因子［7］。

目前研究認為，單肺通氣中形成的氧化應激反應通過 NF －κB，JAK ／STAT，ERK，p38MAPK，JNK 等信號轉導通路激活介導各種炎性因子產生和釋放，炎癥級聯放大，促使肺部損傷、全身炎性反應綜合征發生。NF－κB是細胞中主要轉錄因子之一，被發現參與調控各種炎癥細胞的信息轉導，其中包括調控TNF－α，IL－6，ICM－1等肺部炎性因子的表達［8］。TNF－α和 IL－6主要由活化的肺泡巨噬細胞分泌，是免疫應答和炎性反應過程中重要的促炎細胞因子，IL－6被認為是機械通氣肺損傷早期的敏感標志因子［9］。TNF－α在機體損傷致炎反應時期最早產生和釋放，介導血管內皮細胞的激活，導致ICAM－1產生［10］。ICAM－1由激活的肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞表達，通過與受體結合促使中性粒細胞向炎癥部位浸潤，黏附于毛細血管內皮細胞及扣押于肺泡組織，導致肺實質細胞損傷和炎性因子持續釋放，且可促進 NF － κB 轉錄因子的活化［11］。You 等［12］研究證明，在兔的單肺通氣模型中肺組織里NF－κB，TNF－α，ICAM－1 mRNA的表達明顯升高。本研究結果，與T0相比，兩組在T2～T4時間點的炎性因子水平均明顯升高（P ＜0．05）。

OI是評價肺換氣和氧合功能的指標，在通氣／血流比值失調或者肺功能障礙情況下出現明顯降低，正向反映肺部損傷嚴重程度［13］。本研究結果顯示，與T0相比，兩組在T1～T4時間點的PaO2和PaCO2均明顯升高，在T2～T4時間點的 OI均明顯降低（P＜0．05），表明單肺通氣可致患者氧合功能減低，肺功能受到損傷，與文獻［14］結果一致。與對照組相比，觀察組在T2～T4時間點的PaO2和OI有不同程度的升高，PaCO2有不同程度的降低（P ＜0．05），觀察組在 T2～T4時間點的血清 TNF－α，IL－6，ICAM －1水平均有不同程度降低（P ＜0．05），表明使用了右美托咪定的患者在術中的氧合功能得到了改善，炎性因子明顯減少。

大量臨床試驗證明，右美托咪定抑制單肺通氣技術引起的氧化應激反應和減輕炎癥高水平，加強缺氧性肺血管收縮效應，改善通氣／血流比值失調，改善氧合功能，減輕缺血－再灌注損傷，對肺組織有保護功能［15－16］。其中可能的機制是：抑制 TLR4 ／NF － κB，ERK，p38MAPK，JNK等信號轉導通路的激活，減少炎性介質表達和細胞因子產生；選擇性激動α2受體和促進鈣離子內流引起血管平滑肌收縮，加強了缺氧性肺血管收縮效應，改善通氣／血流比值失調；增加血紅素加氧酶－1的表達，降低肺組織缺血－再灌注損傷，進一步減輕炎癥水平和氧化應激反應；控制跨膜蛋白與葡萄糖調節蛋白78解離，減少產生凋亡因子CHOP，減輕機械通氣引起的肺損傷；下調高遷移率族蛋白B1水平，改善炎性反應［17］。兩組均未見麻醉引起的明顯不良反應，可能是因為本研究樣本量有限，有待進一步驗證。

綜上所述，右美托咪可提高肺癌根治術患者術中氧分壓，改善氧合功能，降低患者炎癥水平，可推廣應用。