來氟米特聯合環磷酰胺治療重癥頑固性狼瘡腎炎臨床研究*

李 佳，魏善齋，孫 杰，許康春，張以來

（南京中醫藥大學沭陽附屬醫院腎內科，江蘇 沐陽 223600）

狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是指由于系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）引起的合并有雙腎差異性病理類型的免疫損害及腎臟損害的疾病［1］。重癥頑固性LN常用以環磷酰胺為主的標準化學治療（簡稱化療），但收效欠佳。環磷酰胺雖可與DNA交聯并抑制DNA合成，但部分患者無法耐受其毒性，易使疾病較難控制。來氟米特可抑制嘧啶合成，并干預激活的淋巴細胞增殖而達到免疫抑制，同時還能抑制機體內酪氨酸激酶的活性而對細胞中信號轉導產生影響，進而干擾了淋巴細胞活化，從而達到較好的免疫抑制效果，更適用于治療重癥頑固性LN［2］。本研究中探討了來氟米特聯合環磷酰胺治療重癥頑固性LN的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合美國風濕病學會制訂的重癥頑固性LN診斷標準［3］；年齡≥18歲；本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。

排除標準：合并心、肝、肺等臟器嚴重功能異常；LN為Ⅰ～Ⅲ型；精神疾病；過敏體質；哺乳期或妊娠期。

病例選擇與分組：選取我院2015年6月至2017年6月收治的重癥頑固性LN患者59例，按隨機數字表法分為觀察組（29例）和對照組（30例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 方法

兩組患者均口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格為每片5 mg），劑量 0．8 ～1．0 mg／kg，1 次 ／日，晨間服用，6 周后每周減量5 mg，繼續治療4周后每周減量2．5 mg，依次減量到5～10 mg／d時作為維持劑量。對照組患者給予注射用環磷酰胺（山西普德藥業公司，國藥準字H14023686，規格為每支 0．2 g），按體表面積每次 0．4 ～0．6 g／m2靜脈注射，連續不間斷地注射6個月。觀察組患者在對照組基礎上加用來氟米特片（蘇州長征欣凱制藥有限公司，國藥準字H20060034，規格為每片5 mg）口服治療，每次20 mg，1次／日，治療6個月。

1．3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前及治療6個月后抽取患者晨間空腹靜脈血5 mL，3 000 r／min離心15 min后提取血清，置－20℃冰箱內保存。應用AU480型全自動生化分析儀（貝克曼公司）及儀器自配試劑檢測血清白蛋白（serum albumin，SALB）、補體 C3和補體 C4水平，操作時按說明書步驟進行。采集患者的尿液，檢測24 h尿蛋白水平。應用美國及加拿大風濕病協會推薦的SLE疾病活動指數（SLE Disease activity index，SLEDAI）評分量表評價SLEDAI，包含24個項目，總分105分，10～15分表示患者的疾病存在活動性。焦慮自評量表（SAS）包含20個項目，以50分為分界值，分值越高，表示患者的焦慮情況越嚴重。生活質量量表（QOL）包含12個項目，總分60分，分值越高，表示患者的生活質量越好。

臨床療效：顯效，24 h尿蛋白定量低于0．4 g，且血肌酐正常，血清白蛋白超過35 g／L；有效，24 h尿蛋白定量降低50%以上，血清白蛋白超過30 g／L；無效，24 h尿蛋白定量及血肌酐和血清白蛋白水平均未改善，或癥狀加重［4］。以前兩者合計為總有效。

1．4 統計學處理

采用SPSS 21．0統計軟件分析。計數資料以百分率表示，行 χ2檢驗；計量資料以X±s表示，行 t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

3 討論

目前，臨床主要是應用糖皮質激素藥物及環磷酰胺聯合治療LN，這雖為標準治療方案，但作用仍然有限，尤其是對于重癥頑固性LN患者，部分患者的病情甚至會因無法控制而加速進展［5］。有報道指出，治療因SLE導致的LN時，添加額外的免疫抑制劑可能有助于療效的提升［6－7］。來氟米特為新型免疫抑制劑，治療類風濕關節炎等免疫性疾病效果較好。來氟米特不僅可抑制機體的異常免疫反應，還可抑制炎性因子的形成及活化淋巴細胞的不斷增殖，減少抗體形成；同時，可調節Th1淋巴細胞朝Th2淋巴細胞分化，并對Th1效應細胞活化過程產生抑制，最終抑制T淋巴細胞的增生，并改善機體的炎癥狀態［8－9］。

表3 兩組患者腎功能指標比較（X±s）

表4 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

表5 兩組患者SAS和QOL評分比較（X ± s，分）

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0．05），提示聯合治療療效更好。分析原因，可能與聯用藥物的藥理作用有關。來氟米特可抑制機體的免疫細胞在不斷分裂和增殖時所需酪氨酸激酶和二氫乳酸酶等酶的活性，從而抑制此類免疫細胞增殖。環磷酰胺的自身代謝產物能聯結鳥嘌呤的DNA，促使有關免疫細胞在增殖時的堿基配對發生異常，從而破壞了鳥嘌呤結構中的咪唑環，最終發揮治療作用［10］。治療后兩組的SALB和補體C3，C4均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，而兩組的SLEDAI和24 h尿蛋白定量均明顯低于治療前，且觀察組又明顯低于對照組（P＜0．05），提示了聯合用藥方案可改善患者機體的腎功能。究其原因，可能與來氟米特的抗炎及抗免疫作用較好地保護了患者的腎功能等因素有關。兩組SAS和QOL評分均明顯優于治療前，且觀察組明顯優于對照組（P＜0．05），提示觀察組患者治療后情緒狀態及生活質量改善更明顯。表明聯合治療方案發揮了更好的療效有效緩解了患者的臨床癥狀及腎功能損害，使其身心狀態均得到了更好地優化。兩組不良反應的總發生率，差異無統計學意義（P＞0．05），提示聯合用藥方案安全性較好。原因主要是，來氟米特的藥物毒副作用相對較小，不會明顯增大用藥后的不良反應。項紅秀［11］報道，來氟米特作為免疫抑制類藥物，可減緩或防止免疫異常對機體各器官造成的損害，對患者機體的保護作用較好。

綜上所述，來氟米特聯合環磷酰胺治療重癥頑固性LN患者，療效較好，可改善其腎功能、情緒狀態及生活質量，安全性較高，值得推廣。