一例大劑量β受體阻斷劑治療TdP患者的病例分析

敬懷志，牟 英

0 引言

尖端扭轉型室性心動過速(TdP)是長QT綜合征(LQTS)的一個特殊類型，心電圖表現以扭轉為特征的多形性室性心動過速，是臨床上常見的可致死性心律失常和心性猝死的原因。β受體阻斷劑通過離子通道阻滯作用及控制心室率等作用，對預防和治療TdP的發生和發展起到了積極的作用。作為一線用藥，β受體阻斷劑在實際應用中還面臨著許多問題。臨床藥師通過文獻查閱，指導1例TdP患者使用大劑量β受體阻斷劑治療成功的案例，探討在TdP治療中，如何結合患者情況進行β受體阻斷劑的選擇及使用，為TdP的藥物治療提供參考。

1 病例摘要

患者，女，63歲，身高165 cm，體重57.5 kg，體重指數為21.12 kg/m2。主訴：暈厥5+d入院。入院前5+d，患者無明顯誘因出現暈厥，約1+min后緩解，伴心累、心悸、頭昏、全身乏力，休息后無好轉。查體：P 45次/min，BP 125/88 mmHg，皮膚輕微黃染，雙肺可聞及少許散在濕啰音，雙下肢無水腫。既往史：過敏性鼻炎、乙型病毒性肝炎、肝硬化代償期，個人史、家族史等均無特殊。輔助檢查：外院24小時動態心電圖：平均心率47次/min，有竇性停搏、室性早搏、房性早搏，間歇性Ⅱ°、Ⅲ°房室傳導阻滯，交替出現，伴有RonT型室早，短陣尖端扭轉性室速，QTc 0.45～0.56 s (圖1)。心臟超聲未見明顯異常。肝功能：天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 208.9 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 166.2 U/L，總膽紅素(TBil) 43.0 μmol/L，電解質、甲功、腎功、血常規、凝血、心肌標記物等未見明顯異常。入院診斷：惡性心律失常：間歇性Ⅲ度房室傳導阻滯、尖端扭轉性室速并心源性暈厥。

治療經過：入院第1天，患者有心動過緩或長間歇，暫行臨時起搏器植入術，為縮短QT間期，抑制TdP的發作，調定起搏頻率為90次/min；醫生立即間斷給予150 mg胺碘酮稀釋后靜脈滴注(2次)糾正室性早搏、房性早搏，效果不佳。臨床藥師建議給予大劑量鹽酸艾司洛爾注射液，靜推負荷劑量28 mg，按0.3 mg/(kg·min)靜脈泵入10 min后早搏控制。入院第2天，患者未訴心累、心悸、頭昏等特殊不適，血壓102/69 mmHg，動態心電圖：起搏心律，平均心率91次/min，可見室性早搏、短陣室性心動過速，未見Ⅱ°、Ⅲ°房室傳導阻滯，QTc 0.40～0.51 s (圖2、圖3)，考慮患者目前情況穩定，臨床藥師建議：口服富馬酸比索洛爾片2.5 mg qd控制心室率，并結合患者情況調整劑量。入院第5天，患者血壓124/78 mmHg，動態心電圖：起搏心律，可見室早，部分為二聯律，QTc 0.44～0.48 s，調整富馬酸比索洛爾片5 mg qd。入院第7天，患者癥狀好轉，QTc維持在0.46 s左右，未再出現尖端扭轉性室速，行植入型心律轉復除顫器(ICD)治療，起搏頻率程控為90次/min，調整富馬酸比索洛爾片7.5 mg qd。入院第9天，患者情況穩定，起搏器切口無血腫、滲出，血壓98/64 mmHg，心電圖示：心率90次/min，律齊，QTc 0.44 s。入院第15天，患者近日收縮壓90～100 mmHg，舒張壓60～72 mmHg，切口恢復良好，病情穩定，予以出院。

圖1 外院發生短陣尖端扭轉性室速心電圖(QTc 0.55 s)

圖2 急診臨時起搏器植入術前心電圖(QTc 0.54 s)

圖3 臨時起搏器植入術后聯合比索洛爾治療心電圖(QTc 0.48 s)

2 討論

2.1 患者Tdp的類型及治療原則 根據患者臨床表現、既往史、實驗室檢查等方面，無心肌病、二尖瓣脫垂、充血性心力衰竭、高血壓、冠心病等可發現的原發病；也未服用可延長QT間期的藥物、低鉀血癥和低鎂血癥、多種中樞神經系統疾病致QT延長的因素；結合特發性LQTS的診斷標準[1]：QTc>480 ms (3分)、Tdp (2分)、暈厥：非緊張引起(1分)，總得分>4分，因此，該患者診斷為LQTS。

根據LQTS危險分層及管理[2]：該患者是有心臟驟停病史的LQTS,因此，治療原則包括：避免使用延長QT間期的藥物，推薦ICD植入聯合β受體阻滯劑治療。

2.2 急性期的治療

2.2.1 胺碘酮的使用 患者入院應用胺碘酮靜脈滴注，糾正室性早搏、房性早搏，預防惡性心律失常。臨床藥師認為其不合理。雖然胺碘酮的作用機制是均勻延長心肌各層細胞復極，只延長QT間期，不會引起心肌各層復極異質性增加(產生折返性心律失常的必需條件)。但王小龍等[3]報道顯示，患者存在由竇性心動過緩引起原發性或繼發性QT間期延長時，應用胺碘酮會導致心室傳導阻滯，并影響其復極，進而誘發尖端扭轉型室速。此外，患者具有老年、女性、QTc>500 ms、肝臟藥物代謝受到影響、心臟傳導阻滯、潛在的先天性LQTS等多種住院患者發生TdP的危險因素，更應該避免使用延長QT間期的藥物[4]。因此，該患者急性期使用胺碘酮，可能會導致惡性心律失常發生。

2.2.2 艾司洛爾的合理性 β受體阻滯劑治療TdP的電生理機制尚不完全清楚，可能是以下多種機制的綜合作用：①廣譜的離子通道阻滯作用；②減少跨室壁復極離散度[5]；③中樞性抗心律失常的作用[6]；④縮短QT間期[7]。

2013年《HRS/EHRA/APHRs遺傳性心律失常診治專家共識》[8]推薦β受體阻滯劑作為長QT綜合征(LQTS)的一線治療選擇，對于有暈厥癥狀的或有記錄到室速或室顫的長QT綜合征患者，建議應用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦)；β受體阻滯劑急性期即可開始應用；其他抗心律失常藥物對特發性LQTS療效不確切[9]。

綜上所述，患者急性期需選擇大劑量β受體阻滯劑靜脈制劑控制心率，本院可供選擇為艾司洛爾注射液，靜脈注射后即產生作用；相關文獻、藥品說明書推薦艾司洛爾治療最大靜脈維持劑量為0.3 mg/(kg·min)[9]，患者體重57.5 kg，因此給予負荷劑量28 mg，繼續給予高濃度0.3 mg/(kg·min)靜脈泵入直至早搏控制，同時密切監測血壓和心律變化。

2.3 穩定期的治療

2.3.1 β受體阻滯劑的選擇 入院第2天，患者病情穩定，需要繼續口服β受體阻滯劑治療，但目前還沒有證據來證明應該使用選擇性還是非選擇性β受體阻滯劑，合并哮喘者首選前者[10]。絕大多數LQTS患者在確診后進行β受體阻滯劑治療時，應首選普萘洛爾，對于不能耐受或不能堅持每天多次服藥者，可以考慮長效制劑，如納多洛爾、美托洛爾緩釋片等[11]。

患者既往患有過敏性鼻炎，普萘洛爾和納多洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，會導致鼻黏膜微細血管收縮而加重病情。同時，該患者處于肝硬化代償期，臨床判斷為肝硬化早期，應用非選擇性β受體阻滯劑會增加不良反應[12]，尤其是卡維地洛在肝臟中完全代謝，對心輸出量和平均動脈壓的影響較大，其導致心源性不良反應較多，不僅如此，還會導致血容量增加、體重增加[13]，從而加重肝硬化患者的臨床表現。綜上，不推薦該患者使用普萘洛爾、納多洛，只能使用選擇性β受體阻滯劑。

我院常使用的選擇性β受體阻滯劑為美托洛爾、比索洛爾，兩者在藥代動力學方面存在明顯差異。比索洛爾通過兩條途徑從體內排出，50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產物，然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，如果肝功能異常，腎排泄會相應增加；美托洛爾主要在肝臟由CYP2D6代謝，酶的多態性對其有顯著影響，個體之間對該藥物的有效性、不良反應差異較大，在臨床應用中無法預測其有效性[14]。此外，比索洛爾相較于美托洛爾具有以下優勢：對β受體阻滯特異性更高，有助于提高在抑制神經內分泌系統過度激活和兒茶酚胺合成分泌方面的作用[15]；其具有胃腸道吸收高、首過效應低的優點；比索洛爾為長效β受體阻滯劑，1次/d給藥，療效更穩定。該患者血清ALT、AST均>3×ULN，TBil>2×ULN，應考慮停用肝損傷藥物[16]，減少通過肝代謝藥物的使用。同時，患者肝功能會逐漸下降，因此，從長期療效上看，美托洛爾不應作為首選，臨床藥師建議選擇比索洛爾進行治療。

2.3.2 劑量的調整 目前尚無足夠的證據揭示LQTS患者使用β受體阻滯劑的最有效劑量，但一致認為應開始給予常規劑量治療，患者可以耐受時，應逐漸加大劑量，達到可以耐受的足量[17]。對于TdP患者使用β受體阻滯劑治療的反應，其獨立預測因子是QTc縮短[18]，綜上，對于該患者，入院后的監護重點為QTc是否縮短；同時β受體阻滯劑用藥初期主要的藥理作用是抑制心肌收縮力，有降低血壓的作用。故針對該患者，植入ICD后，主要通過QTc、血壓的監測進行比索洛爾調整，直至最大使用劑量10 mg。患者第7日使用比索洛爾7.5 mg qd，第9日，患者血壓98/64 mmHg、QTc 0.44 s，繼續監測血壓，此后幾日患者的收縮壓90～100 mmHg，舒張壓60～72 mmHg，處于正常值的低限，故7.5 mg qd為患者可以耐受的最大劑量。

3 結論

本病例為突發尖端扭轉型室速患者，既往有明確的過敏性鼻炎、肝硬化代償期，針對此類有多重合并病癥的TdP治療，如何選擇正確的藥物治療對臨床有重要意義。臨床藥師通過查閱相關文獻，結合患者實際情況及本院藥品目錄，提出了恰當的藥物選擇、使用劑量等，為該患者的治療做出了貢獻，體現了臨床藥師在藥物治療中的重要作用。