阿托伐他汀鈣對腦卒中患者血糖代謝的影響以及長期用藥的安全性分析

郭 菲，倪白云，蔡紅星，徐 鈞

0 引言

腦卒中是一種突發的局限性或彌散性腦組織功能損傷病變，進而產生神經功能缺損癥狀，是目前我國致殘率和死亡率最高的疾病之一[1]。由于腦卒中起病急，進展迅速，臨床上致殘率和死亡率極高，因此，早預防、早干預是降低腦卒中發病風險、改善預后最關鍵的工作[2]。但是，由于腦卒中的發病機制尚不明確，并且臨床上現有的預防和治療手段差強人意，50%以上生存的患者都出現不同程度的神經功能缺損癥狀[3]，因此，正確判斷腦卒中發病的危險因素，積極探索有效的治療手段成為心腦血管疾病領域的重要課題之一。近年研究證實，腦卒中患者普遍存在血糖代謝異常情況[4]，且血糖濃度升高與腦卒中疾病嚴重程度以及預后密切相關[5]。他汀類藥物是臨床上常用的心腦血管疾病一級、二級預防藥物，除了具有降脂、抗炎、抗血小板聚集等作用以外，其與血糖代謝密切相關[6]。但是，目前臨床上關于他汀類藥物與血糖代謝關系的探討，主要集中在糖尿病、冠心病、高脂血癥等患者人群中，對于腦卒中患者的研究尚少。基于上述分析，筆者希望通過本項研究探討阿托伐他汀鈣治療腦梗死患者的臨床療效及其對血糖代謝的影響，為臨床用藥指導以及長期用藥安全性提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2016年12月在我院神經內科住院接受治療的143例腦卒中患者的臨床資料，其中男87例，女56例，年齡48～83歲，平均年齡(67.49±8.32)歲。所有患者符合2014年由美國心臟協會(American Heart Association，AHA)/美國卒中協會(American Stroke Association，ASA)發布的《卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南(2014版)》[7]中關于腦卒中的診斷和治療標準。根據患者服用阿托伐他汀鈣時間的長短，將患者分為3組：A組(≤6個月，51例)，B組(6～12個月，48例)，C組(>12個月，44例)。三組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 入選標準 ①2014年AHA/ASA《卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南(2014版)》[7]關于腦卒中的診斷和治療標準；②通過顱腦CT或MRI檢查首次確診為急性腦卒中；③發病時間≤72 h；④入院24 h內初篩空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c) 3.9%～6.1%；⑤患者臨床資料完整。

1.3 排除標準 ①不符合上述納入標準的患者；②近3個月內服用他汀類、貝特類等降脂藥物者；③合并急性感染、創傷或各種應激情況的患者；④合并糖尿病、心肌梗死、冠心病、高血壓、甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡及呼吸系統等疾病者；⑤近3個月內服用過抗氧化維生素、糖皮質激素、雌激素類等患者；⑥嚴重肝腎功能不全者；⑦精神障礙、智力異常者；⑧對他汀類藥物過敏及不能耐受者等。

1.4 治療方案 所有患者在隨訪期間嚴格遵醫囑服用阿托伐他汀鈣(商品名：立普妥，上海輝瑞制藥有限公司，20 mg/片) 20 mg，1次/d，睡前口服。無停藥史，無藥物加量/減量、換藥等情況。

1.5 觀察指標

1.5.1 安全性指標 所有受試者經過夜禁食12 h后，次日清晨取坐位，取肘靜脈血，加入枸櫞酸鈉抗凝，4 ℃ 3 000 r/min離心10 min，分離血漿，于-80 ℃冰箱保存，采集血標本完畢后測量身高、體重及血壓。

1.5.2 實驗室指標 在Beckman全自動生化分析儀上檢測血糖(PG)指標，包括FPG、2hPG、HbA1C，血脂4項，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.5.3 安全性指標 腎功能指標包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)，肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)。

2 結果

2.1 三組患者治療前后血糖指標比較 治療前，三組患者FPG、2hPG、HbA1c水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪結束后，三組患者平均血糖指標值與基線值比較差異無統計學意義(P>0.05)；且三組患者FPG、2hPG、HbA1c平均水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 不同年齡段患者治療前后血糖指標比較 參照我國年齡分段標準，≥65歲為老年，因此，本項研究中，48～64歲61例患者為中年患者，65～83歲82例患者為老年患者。治療前，三組各年齡段患者FPG、2hPG和HbA1c水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪結束后，C組老年患者FPG、2hPG、HbA1c水平較基線值明顯升高(P<0.05)；但是其他三組中年患者以及A組和B組的老年患者隨訪后FPG、2hPG和HbA1c平均水平與基線值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3、表4。

表1 三組患者一般臨床資料分析(例，%)

表2 三組患者治療前后血糖指標比較(mmol/L)

2.3 三組患者治療前后血脂指標比較 治療前，三組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪結束后，三組患者TC、TG、LDL-C水平均降低(P<0.05)；C組患者血清TC、LDL-C水平與A組、B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。另外，阿托伐他汀鈣組HDL-C水平有輕度升高趨勢，A組和B組患者治療后血清HDL-C水平與基線值比較差異無統計學意義(P>0.05)；但是C組患者治療后血清HDL-C水平較基線值升高(P<0.05)。見表5。

2.4 三組患者長期用藥安全性分析 治療前，三組患者腎功能或肝功能至少出現一項指標異常者比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪結束后，三組患者腎功能或肝功能至少出現1項指標異常者比例均較基線值有升高趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。所有隨訪者均未訴有肌肉痛、惡心、腹瀉等他汀相關不良反應發生，亦未訴明顯多飲、多食、多尿、消瘦等糖尿病相關癥狀。見表6。

3 討論

進入本世紀以來，隨著我國老齡化進程的加快，加之環境因素和飲食習慣的影響，我國腦血管疾病的發病率呈逐年上升的趨勢。急性腦卒中是一種由于腦血管壁病變或血流動力學異常導致的局限性或彌散性腦組織功能障礙性疾病，起病急，進展迅速，致殘率和致死率較高，嚴重威脅患者的生命健康和生活質量[8]。

表3 中年患者(n=61)治療前后血糖指標比較(mmol/L)

表4 老年患者(n=82)治療前后血糖指標比較(mmol/L)

表5 三組患者治療前后血脂指標比較(mmol/L)

阿托伐他汀鈣是臨床上最常用的降脂類藥物，屬于3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有強降脂、穩定易損斑塊、改善血管內皮等功能[9]。近年來，關于他汀類藥物與血糖代謝的關系研究一直是心腦血管疾病治療領域探討的重點。自從阿托伐他汀上市以來，先后有多項研究報道了關于阿托伐他汀引起糖尿病患者病情惡化的情況，從而影響了阿托伐他汀在臨床上的推廣[10]。2013年ACC/AHA在急性腦卒中指南中建議，他汀是目前臨床上降低LDL-C的首選調脂藥物，但是不再推薦LDL-C<1.80 mmol/L作為治療目標，而是在確保患者生活質量的前提下，采用適當強度進行個體化治療[11]。但是他汀類藥物與血糖代謝之間的關系在心腦血管領域一直存有爭議。Lotta等[12]薈萃分析顯示，非糖尿病人群接受他汀類藥物治療4年后，糖尿病的發病率為4.69%。但是WOSCOPS研究[13]認為，他汀類藥物可降低高血脂患者發生2型糖尿病的風險。臨床上大多數的研究只是著眼于心血管疾病或者高血脂癥患者，對于腦血管疾病的研究尚少。

表6 三組患者治療前后腎功能和肝功能指標異常者比較(例，%)

有研究者認為，腦卒中患者常存在血糖代謝異常情況[14]，且糖尿病的發病率遠遠高于健康人群[15]。也有研究證實，血糖水平偏高的缺血性腦卒中患者入院時腦梗死面積普遍大于血糖值正常的患者，并且與患者不良預后密切相關[16]。因此，控制血糖水平對于腦卒中患者的治療和預后十分關鍵。但是由于近年來不斷有研究提出他汀類藥物有增加新發糖尿病的風險，所以，如何合理選擇他汀類藥物以及治療方案對于腦卒中患者具有重要的臨床意義。目前，我國臨床上普遍采用的阿托伐他汀鈣藥物劑量為ACC/AHA 指南中列出的中等劑量強度，即10～80 mg[17]，本研究主要探討中等劑量強度的阿托伐他汀鈣用于腦卒中患者的長期治療時對血糖代謝的影響。結果顯示，隨著用藥時間的延長，阿托伐他汀鈣對患者的降脂作用日益明顯，并且對于各組腦卒中患者總體而言，血糖值和HbA1c水平與基線值比較并未出現明顯的變化，但是用藥時間超過12個月的老年患者則逐漸出現血糖升高的趨勢，其FPG、2hPG、HbA1c水平高于基線值以及服藥12個月以下的患者。Golomb等[18]研究認為，服用他汀類藥物的老年患者血糖普遍較高，且疲勞度較低，推測他汀類藥物引起老年患者血糖水平升高可能是一種生理性適應反應，與各器官代謝機能降低有關，而且老年人群脈沖式胰島素分泌能力減弱，對肝糖原的清除能力低于年輕人群。既往研究證實，年齡升高是糖耐量降低及糖尿病發生的獨立危險因素。因此，老年人群在長期采用阿托伐他汀鈣治療時更需要注意藥物不良反應的監測。

綜上所述，阿托伐他汀鈣在治療腦卒中患者方面具有明顯的降脂優勢，且長期用藥并未發現對患者肝功能和腎功能的不良影響，但是對于≥65歲的老年腦卒中患者，應密切監測血糖水平和糖化血紅蛋白值，以免引起血糖代謝紊亂。本項研究的不足之處在于隨訪時間較短，并未嚴格排除應激性因素的影響，以上缺陷有待于今后進一步探討。