兒童卵巢惡性腫瘤并發骨髓增生異常綜合征1例報道

陶朝欣， 邢江濤， 李建英， 許麗亞， 張玉娜， 朱 蕓

（1. 河北醫科大學附屬平安醫院檢驗科，河北 石家莊 050021；2. 河北醫科大學附屬平安醫院血液內科，河北 石家莊 050021；3.河北醫科大學第二醫院檢驗科，河北 石家莊 050000）

兒童腫瘤包括實體瘤和血液系統腫瘤兩大類。實體瘤中少見淋巴瘤、腦腫瘤、神經性腫瘤同時并發骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）少見，河北醫科大學附屬平安醫院收治了1例兒童卵巢惡性腫瘤患者，并進展為MDS，患者病情進展迅速，短期內死亡。

1 病例

患者，女，12歲。2013年初無明顯誘因出現間斷腹痛，于2013年10月初就診于北京市某醫院。腹部彩超顯示：盆腹腔內巨大囊實性占位；2013年10月16日行右卵巢腫瘤及附件切除術、大網膜切除術、盆腔種植灶切除術。術后病理顯示：（1）右卵巢惡性混合生殖細胞腫瘤（卵黃囊瘤+囊實性畸胎瘤）；（2）網膜組織（網膜種植）內可見腫瘤成分（卵黃囊瘤成分）；（3）盆腔子宮直腸凹陷腹膜處小塊卵囊瘤成分及小塊卵巢組織。免疫組化：甲胎蛋白（部分+），人絨毛膜促性腺激素（-），酸性鈣結合蛋白S-100（部分+），增殖指數Ki-67（灶30%+），細胞角蛋白（部分+），膠質纖維酸性蛋白（部分+），波形蛋白（部分+），結蛋白（部分+），α-1-抗胰腺蛋白（部分+），平滑肌肌動蛋白（部分+）。實驗室檢查：甲胎蛋白10 498.00 ng/mL，人絨毛膜促性腺激素5.5 M I U/m L，神經元特異性烯醇化酶29.1 ng/mL。術后行化療（順鉑-依托泊苷+平陽霉素）×4，（順鉑+依托泊苷+平陽霉素+環磷酰胺）×5，末次化療時間是2014年4月19日，化療3個月后，于2014年7月28日出現腹痛入住河北醫科大學附屬平安醫院。

查體：體溫 36.4 ℃，心率 94次/min，呼吸18次/ min，血壓13.3/8.0 kPa，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，淺表淋巴結未觸及腫大，腹平，右下腹可見手術瘢痕，愈合良好，腹軟，上腹部壓痛，無反跳痛，無肌緊張，雙下肢及雙足背可見散在出血點。

實驗室檢查：（1）血常規：血紅蛋白93 g/L，白細胞計數12.41×109/L，紅細胞計數3.30×1012/L，血小板計數37×109/L。（2）肝、腎功能：天門冬氨酸氨基轉移酶70.6 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶282.4 U/L，堿性磷酸酶314 U/L，膽堿酯酶2 479 U/L，總膽紅素317.2 μmol/L，直接膽紅素268.1 μmol/L，間接膽紅素49.10 μmol/L，總蛋白52.1 g/L，白蛋白23.1 g/L，甲胎蛋白88.31 ng/mL，尿素2.7 mmol/L，尿酸496 μmol/L。（3）凝血常規結果正常。（4）淋巴細胞亞群結果提示免疫力低下。（5）人絨毛膜促性腺激素 ＜1.00 MIU/mL。

其他相關檢查：（1）腹部彩超顯示：肝回聲致密增強、肝大；膽囊壁毛糙；腹腔積液（腹腔內可見多個片狀無回聲區，較深處約5.9 cm）、腹腔實性占位；胰腺顯示不清；脾大、脾門區實性占位。（2）上腹部磁共振顯示：肝左葉異常信號，轉移不除外；肝門及腸系膜淋巴結腫大；膽囊窩少量積液。2014年7月31日行肝門區超高強度超強聚焦治療，并予白細胞介素-Ⅱ皮下注射以升血小板。

2014年8—11月患者出現進食差、腹瀉、鞏膜黃染，復查血常規：血紅蛋白81 g/L，白細胞計數31.41×109/L，紅細胞計數2.74×1012/L，血小板計數23×109/L。分類：早幼粒細胞1%，中幼粒細胞1%，桿狀核粒細胞20%，分葉核粒細胞65%，淋巴細胞8%，單核細胞5%。骨髓象檢查：有核細胞增生明顯活躍，粒紅比值1.14∶1，原始細胞稍多見，占11.2%（圖1）。粒系占42.4%，以中晚期細胞為主，可見雙核粒細胞（圖2）。紅系占37.2%，以中晚期細胞居多，可見雙核幼紅細胞（圖3），成熟紅細胞大小不一，可見巨大紅細胞。全片計數巨核細胞13個，血小板少見。組織化學染色：（1）堿性磷酸酶染色。積分6分，陽性率6%。（2）鐵染色。內鐵82%，外鐵（++）。診斷為難治性貧血伴原始細胞增多-2。骨髓活檢顯示：骨質可見，造血細胞散在分布，未見含鐵血黃素，可見纖維組織明顯增生；骨髓有核細胞增生較活躍，粒紅比例降低；易見原幼細胞，細胞體積較大，核仁明顯，未見幼稚細胞簇；粒系各期均見；紅系以中晚期細胞為主；巨核細胞數量大致正常，可見單圓核巨核細胞；鐵染色顯示儲存鐵陰性；網硬蛋白纖維陽性（+++）；流式CD34為10.5%；染色體檢查結果：46，XX[20]?；颊卟∏檫M展迅速，家屬要求出院。

圖2 雙核粒細胞

2 討論

圖3 雙核幼紅細胞

惡性腫瘤及MDS多見于老年人，中位發病年齡為70歲左右[8-11]，兒童的實體惡性腫瘤同時發生MDS少見。先后發生在同一患者的惡性腫瘤與惡性血液病屬于不同系統的惡性疾病，重疊惡性腫瘤的發生，以同系統及臨近部位多見。血液系統疾病以本系統疾病相互轉換多見[10，12]，兒童血液系統腫瘤以白血病居多，兒童MDS年發病率較低，約1/3的兒童MDS 繼發于遺傳性/先天性疾病或化（放）療治療患者[13]。該例患兒診斷惡性腫瘤后，先后應用環磷酰胺、順鉑、依托泊苷、平陽霉素化療，化療藥物中環磷酰胺為已知烷化劑抗癌藥物，順鉑、依托泊苷、平陽霉素與烷化劑抗癌藥物有類似的作用，主要作用于DNA，影響DNA的功能和合成，干擾DNA的復制，造成DNA斷裂和重組，導致惡性轉化。該患者化療后3個月轉為MDS，兒童MDS與成人MDS有極大不同，多為發病急、病情變化快、預后不良，可較早發生骨髓衰竭或轉化為急性白血病。在兒童MDS中約55%的進展性MDS 和76%的繼發性MDS可見染色體核型異常[14]，約25%兒童MDS中最為常見7號染色體異常，其次為+8、+21染色體異常，而5號染色體異常最為常見，在成人MDS中多見。兒童MDS多與骨髓增殖性腫瘤重疊，本例患者白細胞呈進行性增高，住院時白細胞計數12.41×109/L，10 d后白細胞計數升至48.88×109/L，而血紅蛋白和血小板計數則進行性減少，住院時血紅蛋白93 g/L，紅細胞計數3.30×1012/L，血小板計數37×109/L。10 d后血紅蛋白80 g/L，紅細胞計數2.33×1012/L，血小板計數6×109/L。診斷MDS后，患者病情進展迅速，腹部彩超顯示：肝大；腹腔積液、腹腔實性占位；脾大、脾門區實性占位。上腹部磁共振顯示：肝左葉異常信號，轉移不除外；肝門及腸系膜淋巴結腫大；膽囊窩少量積液。根據以上檢查考慮肝轉移、腹腔淋巴結轉移、腹膜轉移。出院后在短期內死亡。

惡性腫瘤的發生與化學因素、物理因素、生物因素有關，已知明確的危險因素包括電離輻射，某些抗癌藥物（烷化劑）和病毒感染。惡性腫瘤應用烷化劑類抗癌藥物化療后并發相關性血液病已有定論。治療相關性白血病潛伏期為6個月～5年不等，但是有的文獻報道患者發現2種惡性腫瘤的時間非常接近，尚未接受化療藥物的治療。楊陽等[15]報道1例MDS-5q-合并胃癌的病例，該患者尚未使用化療藥物，張俊美等[16]報道了1例結腸癌患者手術前發現血細胞減少，未給予特殊處置，結腸癌手術后行骨髓象檢查，確診為MDS-RAEBⅡ。該例患者在沒有接受放療、化療的情況下，僅4周時間先后發現2種惡性疾病。馬薇等[17]觀察11例惡性腫瘤繼發MDS中有2例未經任何治療并發MDS。惡性腫瘤患者患病后，再次患惡性疾病的概率比健康人高6～12倍，患者確診第一種惡性腫瘤后，患第二種惡性疾病的時間長短不一，有的＞6個月，有的＜6個月，還有的2種疾病先后出現。有學者認為是許多抑癌基因在實體瘤、血液系統腫瘤均表達下降或無表達的結果[17]。卵巢惡性腫瘤化療多影響卵巢功能損害和卵巢早衰，血液系統淋巴瘤可原發于卵巢或轉移至卵巢[7]。惡性腫瘤與惡性血液病相互并發，患者根據個人具體情況會有所差異，究其原因有多方面因素，有的患者與化療藥物有相關性，有的則是其他原因所導致，與多方面因素有關。

隨著醫療水平的不斷提高，腫瘤患者生存期延長，重復患惡性疾病的概率增加，腫瘤繼發MDS是多種因素綜合作用的結局，主要因素有患第一種腫瘤后，接受放療或化療致癌因素的持續作用，放療是腫瘤繼發性MDS 危險因素，放、化療聯合應用明顯增加了繼發性MDS 的風險?？拱┲委煂е禄颊邫C體免疫功能下降，本身就是再次患病的易感人群。另外，由于兒童年齡小，接受抗癌藥物化療后，抵抗力下降，增加了再次患病的概率。我們希望能從不同的個例中探索共性，探討惡性腫瘤與MDS可能共存的發病機制。兒童繼發MDS 后治療效果欠佳，如有條件應積極開展造血干細胞移植，在疾病早期進行造血干細胞移植可提高兒童MDS生存時間和存活率。