腸道菌群與慢性病發生發展的研究進展

張曉輝 高仁元 秦環龍

摘 要 腸道菌群是一個復雜的微生物生態系統，與人類互利共生，對人類健康產生了巨大影響。 疾病的發生通常伴隨著腸道菌群的改變，而菌群組成和功能的變化又對疾病的發生發展起著重要作用。本文對腸道菌群與一些常見慢性疾病的關系進行簡要綜述，為腸道微生物的研究提供參考，同時更加了解腸道微生物對人類健康的影響。

關鍵詞 腸道菌群 慢性病 研究進展

中圖分類號：R37； R181.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）15-0003-06

Research progress of intestinal microflora and chronic diseases

ZHANG Xiaohui*， GAO Renyuan， QIN Huanlong**

（Department of General Surgery， Tenth Peoples Hospital of Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Intestinal microbiota is a complicated microbial ecosystem that is mutual benefit and symbiosis with human beings and has a significant impact on human health. The occurrence of disease is usually accompanied by changes in the microbiota of the intestine， while the changes in the composition and function of the microbiota play an important role in the development of these diseases. The relationship between intestinal microbiota and some common chronic diseases is briefly summarized so as to provide reference for the study of intestinal microbiota and meanwhile to better understand the effects of intestinal microbes on human health.

KEY WORDS intestinal microbiota； chronic disease； research progress

腸道菌群是一個復雜的微生物生態系統，在長期的進化過程中它與人體形成了一種相互適應、互利共生的關系。據估計，人體定植的微生物數量是真核細胞數量的1.3倍，其基因數目是人類基因數目的100倍[1]。菌群的缺乏影響宿主生理學的許多方面。越來越多的證據表明，腸道菌群組成或功能的永久性改變（失調），可以改變內臟敏感性、腸蠕動和通透性，并改變免疫反應，從而促進炎癥狀態。這種改變導致了很多疾病的發生發展，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、便秘、炎癥性腸病、消化道腫瘤和神經性疾病等[2-3]。

1 腸道微生態與肥胖

肥胖癥是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，腸道菌群被認為是其中一個重要影響因素。與健康人群相比，肥胖人群的腸道菌群的組成及功能均發生明顯變化。肥胖人群的腸道菌群多樣性明顯下降，雙歧桿菌、普氏糞桿菌（Feacalibacterium prausnitzii）、疣微菌的豐度顯著降低，而芽孢桿菌、梭桿菌、假單胞菌的豐度顯著增加[4]。既往健康營養學調查顯示，谷氨酸鹽攝入有促進中國成人超重的發生風險。而多形擬桿菌具有代謝谷氨酸鹽的能力，其豐度在肥胖人群中顯著下降，并且與血清中谷氨酸的濃度呈負相關[5]。在經歷減肥手術后肥胖患者的腸道菌群譜發生明顯改變，擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門以及乳桿菌科增加，梭菌科減少[6]。另外肥胖患者腸道內原本較低的多形擬桿菌在減重手術3月后即明顯升高，恢復至正常體重人群水平。同時，術后血清谷氨酸水平亦明顯下降，同樣接近正常體重對照人群[5]。

通過調節腸道菌群的組成和功能，可以有效達到減肥減重的目的。益生元可以刺激人體內有益菌的增長，同時抑制有害菌，從而穩定腸道菌群的平衡。與使用安慰劑相比，使用益生元后肥胖個體體重顯著減輕，血脂及炎癥因子水平降低，并且腸道菌群的多樣性增加，雙歧桿菌、F. prausnitzii的豐度增加，而Bacteroides intestinalis和B. vulgatus的豐度降低[7]。直接補充益生菌制劑后肥胖人群的腸道菌群的組成也向健康人群轉變，擬桿菌/厚壁菌的比值升高，同時體重、BMI和體脂率等均顯著改善，而益生菌與益生元共用的效果更好。糞菌移植技術在肥胖患者的使用也顯示出有益療效，肥胖患者的腸道菌群譜向供體轉變，內分泌功能改善。

進一步的研究發現，肥胖人群中豐度較高的厚壁菌門能夠提高宿主對于食物中能量的吸收能力，能將難以直接消化吸收的膳食纖維分解為短鏈脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs），持續從SCFAs獲取能量會導致體內多余的脂肪沉積，從而導致肥胖[8]。

2 腸道微生態與糖尿病

越來越多的證據表明，除了遺傳基因因素，發生糖尿病的危險因素還涉及特定的環境因素，其中定居在腸道內的微生物群有著重要作用。Sedighi等[9]比較了2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者與健康個體腸道優勢菌群的組成，發現細菌的數量在T2DM患者和健康個體中有顯著差異。在T2DM患者中乳桿菌的水平顯著高于正常人，而雙歧桿菌在健康人中的豐度更高。與非糖尿病患者相比，幾種產丁酸鹽的細菌，如直腸真桿菌、普氏糞桿菌、羅氏弧菌等在糖尿病患者中大量減少，而脫硫弧菌、加氏乳桿菌、羅伊氏乳桿菌和植物乳桿菌等明顯增加，并且空腹血糖、HbA1c和胰島素水平與乳桿菌屬的豐度呈正相關，與梭菌屬的豐度呈負相關[10]。

糖尿病的發展和胰島素抵抗可能與腸道菌群代謝物有關。產丁酸細菌的減少導致丁酸鹽的相對低水平會促進低度炎癥，這使得細菌內毒素更易滲透腸道上皮屏障（“腸漏”），并允許細菌從腸腔進入循環系統，導致先天免疫系統活化，引起胰島素抵抗。而乙酸鹽相對丁酸鹽的相對高水平也會引起胰島素抵抗，并且增加腸道中胃饑餓素的分泌[11]。

二甲雙胍作為一種常用的降糖藥物，其對于糖代謝的一些有益作用可能是由腸道微生物介導的。使用二甲雙胍治療后，T2DM患者的腸道菌群發生明顯改變，青春雙歧桿菌和普氏糞桿菌的豐度升高，產SCFAs細菌的豐度升高，丁酸鹽及丙酸鹽產量增加。將這些患者的糞菌移植給小鼠后，小鼠的葡萄糖耐受性得到顯著改善[12]。T2DM患者補充益生菌制劑6周后，空腹血糖值、糖化血紅蛋白、膽固醇、炎性細胞因子水平均顯著降低，胰島素敏感性增加，紅細胞超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽過氧化物酶的活性和總抗氧化狀態增加。Zhao等[13]發現高纖維飲食能促進產SCFAs菌株（特別是產丁酸菌株）的多樣性和豐富性增加，同時提高胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptides-1， GLP-1）的水平，改善T2DM患者臨床指標及癥狀。SCFAs能夠與G蛋白偶聯受體GPR41和GPR43結合，增加GLP-1的血漿水平，后者會以葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島素分泌，降低胰高血糖素釋放，并減緩胃排空，從而增強飽腹感。

除了2型糖尿病，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus， T1DM）也與腸道菌群存在關系。T1DM的特征是胰腺b細胞的自身免疫性破壞。Giongo等[14]發現與對照組相比，臨床前T1DM患者的腸道菌群多樣性及穩定性降低，擬桿菌門增加而厚壁菌門減少。這種腸道菌群組成的改變可以作為T1DM的早期診斷，并且早期使用益生菌可以降低胰島細胞自身免疫發病風險。

3 腸道微生態與高血壓

高血壓是全球最常見的心血管疾病之一，腸道菌群對其發生發展發揮著重要作用。Li等[15]對41名健康對照，56名高血壓前期患者，99位原發性高血壓患者，以及從患者到無菌小鼠進行糞菌移植的隊列進行了全面的宏基因組學和代謝組學分析發現：高血壓及高血壓前期患者的微生物豐富度和多樣性顯著降低，普雷沃氏菌占主導地位，卟啉單胞菌和放線菌以及某些產生乳酸鹽的細菌的豐度增加，而一些有益菌如羅斯氏菌、雙歧桿菌、丁酸弧菌、AKK菌（Akkermansia muciniphila）及其他產丁酸鹽的細菌豐度降低。此外，通過從高血壓人類供體到無菌小鼠的糞便移植，觀察到血壓升高可通過微生物群轉移，證明腸道微生物群對宿主血壓的直接影響。Yang等[16]發現高血壓動物糞便中微生物的豐富度、多樣性、均勻性均下降，厚壁菌門與擬桿菌門的比率增高，存在顯著的菌群失調。而菌群失調則會導致腸道通透性增加，炎癥產生，腸道的交感神經驅動增加，從而影響高血壓的發生。已知高鹽的攝入可導致高血壓的發生，進一步研究發現高鹽飲食會降低腸道中鼠乳桿菌的豐度，通過誘導T輔助細胞17來驅動自身免疫，從而導致高血壓。而使用鼠乳桿菌治療能防止鹽敏感性高血壓的惡化[17]。

一項前瞻性實驗發現每周攝入含有干酪乳桿菌的發酵乳制品3次以上的老年人，5年內高血壓的發病率遠遠低于那些沒有攝入乳制品的人群，說明含益生菌乳制品能顯著降低高血壓的發病風險。對于已經發生高血壓的患者，補充益生菌制劑可以適度改善血壓情況，并且多種益生菌聯用的效果優于單種益生菌，每日服用的劑量越多（超過1011 cfu）以及服用時間越長（超過8周），血壓改善情況越明顯。Gomez等[18]使用益生菌治療高血壓大鼠后發現大鼠腸道菌群發生明顯改變，乳桿菌屬豐度升高而擬桿菌屬和梭菌屬豐度降低，益生菌通過減少高血壓大鼠中原本增加的TLR4-mRNA水平和NADPH氧化酶活性來降低主動脈超氧化物水平，同時增加內皮細胞一氧化氮合酶的磷酸化，從而降低收縮壓，改善心臟肥大。

4 腸道微生態與冠心病

隨著微生物測序分析技術的發展，研究人員逐漸發現了大量與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有關的特征性腸道菌群譜。Jie等[19]使用宏基因組測序發現，與健康個體相比，有癥狀的冠心病患者糞便中大腸埃希菌，克雷伯菌屬和產氣腸桿菌的豐度增加，與腸炎有關的活潑瘤胃球菌以及抑制地高辛作用的遲緩埃格特菌的豐度增加。相反，患者糞便中擬桿菌屬、普氏菌屬以及產丁酸鹽的羅斯氏菌、普氏糞桿菌等豐度降低。Zhou 等[20]對49名健康對照個體，50名穩定性冠心病受試者和100名ST段抬高心肌梗塞（ST elevation myocardial infarction， STEMI）患者的腸道和血液細菌進行了宏基因組分析，發現STEMI患者的微生物具有更高的豐富性和多樣性，且超過12%的STEMI患者存在細菌移位，血液細菌以腸道微生物群（乳桿菌、擬桿菌和鏈球菌）為主。經抗生素治療消除腸道細菌移位后，患者全身炎癥和心肌細胞損傷均得到緩解。細菌移位引發全身性慢性炎癥，激活先天固有免疫從而促進動脈粥樣斑塊的形成。

除了腸道菌群組成的改變之外，菌群的代謝產物已被確定為冠心病發展的促成因素。在動物和人體中，腸道微生物酶將膽堿和左旋肉堿轉化為三甲胺（trimethylamine， TMA），TMA通過門脈循環進入肝臟轉化為氧化三甲胺（trimetlylamine oxide， TMAO），TMAO能增加血小板的高反應性和斑塊內泡沫細胞的形成[21]。對超過4 000名受試者的研究發現，在磷脂酰膽堿激發后，TMAO以及其他膽堿代謝物的水平呈時間依賴性增加。施用抗生素后TMAO的血漿水平顯著下降，停用抗生素后再次升高。進一步隨訪其中400名接受冠脈造影的患者發現，TMAO血液水平更高的患者主要不良心血

管事件發生風險顯著增高[22]。

低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）的主要功能是運輸膽固醇到肝臟以外的組織，可以使血中膽固醇升高，從而促進動脈粥樣硬化的發生，因此通常被用作冠心病的一個危險性指標。研究發現羅伊氏乳桿菌、屎腸球菌、嗜酸乳桿菌和乳雙歧桿菌的組合，以及兩種合生元，嗜酸乳桿菌CHO-220加菊粉和嗜酸乳桿菌加低聚果糖，這些不同的益生菌及合生元制劑均能顯著降低血液中LDL和總膽固醇的水平，與冠心病相關的炎癥因子也顯著減少。與益生菌膠囊形式相比，益生菌添加在酸奶或者發酵乳中時對LDL和總膽固醇的改善作用更大，并且降低程度與施用時間呈正相關[23]。

5 腸道微生態與慢性便秘

隨著經濟發展、生態環境惡化、生活節奏加快及飲食習慣改變等因素影響，慢性便秘（chronic constipation， CC）的患病率逐步上升。對于大多數患者來說，CC是一種令人煩惱，但并不威脅生命的疾病，但對某些患者群體，比如老年人，便秘是一個嚴重的健康問題。CC的危害不僅局限于腸道本身，如引起巨結腸，形成糞石造成腸梗阻，增加大腸癌患病風險，還危害腸道外的人體系統，如加重心血管疾病，引起抑郁癥等。

越來越多的證據表明，腸道微生物群組成的改變會導致便秘癥狀。在CC患者腸道中，羅斯氏菌屬、糞球菌屬、乳球菌屬的豐度降低，而黃桿菌屬、枝動桿菌屬、Butyricimonas、Faecalibacterium的豐度升高。糞球菌和羅斯氏菌等可以產生丁酸鹽，通過促進膽堿能途徑刺激腸道運動，產生更快的結腸運輸。而Faecalibacterium在CC患者腸道中富集，可能通過抑制黏蛋白分泌和減少大便量，促進便秘的發病。

目前慢性便秘癥狀的個體差異較大，其治療目標是緩解癥狀、恢復正常的腸道動力和排便生理功能。除了瀉劑和手術治療，微生態治療作為一種新興治療方式因為其安全性逐漸被臨床醫生關注。經過3個月的合生元治療后，便秘患者的排便次數明顯增加，腹脹、食欲不振、焦慮情緒等癥狀改善，糞便的稠度和體積趨于正常，并且在治療過程中無不良反應出現。進一步分析患者腸道菌群，發現原本豐度較低的普氏菌、雙歧桿菌經合生元治療后豐度升高，致病菌Escherichia-Shigella的豐度降低，乙酸鹽等代謝產物也在腸道中增加。糞菌移植技術用于治療慢性便秘顯示出突出療效，治療3個月后便秘患者臨床改善率超過50%，臨床緩解率達37.5%。對于慢傳輸型便秘患者的臨床治愈率更是達到了40.2%，結腸傳輸時間明顯下降[24]。

6 腸道微生態與炎癥性腸病

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）包括克羅恩病（crohn disease， CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）。多項研究已證實IBD患者與健康個體之間腸道菌群組成存在明顯差異，特別是在微生物多樣性和特定細菌類群的相對豐度方面。在患者的糞便中一些具有抗炎作用的細菌，如普氏糞桿菌、青春雙歧桿菌、Clostridium cluster XIVa等豐度下降，而某些可能具有促炎作用的細菌增加，如活潑瘤胃球菌、禽分枝桿菌副結核亞種、黏附侵襲性大腸桿菌等[25]。黏附侵襲性大腸桿菌具有侵襲性和黏附性，在易感宿主體內可改變腸道菌群組成，促發先天免疫或促進促炎因子的表達，從而引起慢性炎癥。Imhann等[26]發現具有高IBD遺傳風險的健康個體的腸道微生物群存在顯著改變，并且IBD遺傳風險評分與羅斯氏菌屬的減少顯著相關，表明腸道菌群的失調可能是IBD發生發展的始動因素。

腸道微生物群組成改變導致的代謝物改變，也可能參與IBD的病理生理過程。Morgan等[27]發現IBD患者的微生物組中與氧化應激如谷胱甘肽和硫酸鹽轉運有關的基因表達增加，而與碳水化合物和氨基酸代謝的基因減少，這使IBD患者由氧化應激引起腸炎的可能性增加。丁酸鹽除了作為結腸細胞的主要能量來源外，還增加黏蛋白和一磷酸腺苷的產生，抑制促炎細胞因子的分泌，因此IBD患者丁酸鹽水平的降低也參與了IBD 炎癥的發生發展。

研究表明，益生菌可以恢復腸道菌群結構、增強腸黏膜屏障功能、減少促炎因子的產生，從而緩解腸道的慢性炎癥[28]。與僅接受常規內科治療相比，加用益生菌制劑的IBD患者腹痛、腹脹、便秘等臨床癥狀改善更明顯，炎癥活動評分降低程度更大，治療總有效率更高。相對于CD患者，益生菌治療對UC患者的緩解效果更好，并且益生菌在預防UC復發方面可能與5-氨基水楊酸一樣有效。而益生菌物質植物乳桿菌表面活性片段（MIMP）也能通過TLR4/NF-κB通路調節細胞因子的分泌，從而改善腸道的炎癥狀態[29]。目前糞菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）技術逐漸被用于IBD的治療，尤其是潰瘍性結腸炎的治療。經FMT治療后部分IBD 患者的臨床癥狀得到緩解，且長期隨訪后發現FMT可以緩慢促進黏膜愈合，患者腸道菌群的多樣性及豐富性增加，菌群的組成與正常供體類似。

7 腸道微生態與結直腸癌

結直腸癌（colorectal cancer， CRC）是世界范圍內發病率和致死率位居前三的惡性腫瘤之一。比較結直腸癌患者與正常人的腸道微生物發現，結直腸癌患者腸道優勢菌群為一些致病菌，如致病性大腸桿菌、梭桿菌屬、脆弱擬桿菌、放線菌以及嗜血桿菌等，而正常人的腸道優勢菌群以厚壁菌、擬桿菌為主，以及較少的尤微菌、產甲烷古細菌、酵母菌。在CRC不同的發展階段，患者腸道菌群存在規律性變化。與正常人群相比，腺瘤和CRC患者的厚壁菌門和放線菌門豐度顯著降低，而具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum， Fn）、假單胞菌和擬桿菌隨著疾病的進展呈規律性增加，并且Fn的豐度越高，患者的生存時間越短[30]。Yang等[31]發現Fn激活TLR4向MYD88的信號傳導會增加MiRNA-21的表達，導致核因子-κB的活化，從而促進腫瘤細胞的增殖和擴散。大腸桿菌與脆弱擬桿菌在CRC組織中普遍存在并且與腫瘤分期和預后相關，兩者對CRC的發生發展均有明顯的促進作用。通過在糞便中檢測4種細菌Fn、Bacteroides clarus、Roseburia intestinalis和Clostridium hathewayi的豐度診斷CRC的靈敏度>90%，特異性>80%。

益生菌可以通過調節腸道微生物群，調節腸道相關免疫系統，改善上皮屏障功能，減少IL-2分泌和增加IFN-γ的產生來減少多發性和結腸癌患者的癌癥風險。在CRC患者手術前給予益生菌可改善腸黏膜屏障完整性，增強機體免疫能力，減輕術后炎癥反應，降低感染率和抗生素使用時間。而在術后補充益生菌或合生元，可以顯著改善患者免疫情況，減少腫瘤的復發及轉移，延長患者的生存時間。

化療是目前CRC患者手術后的主要治療方式，而化療會破壞胃腸道的正常功能，導致腹瀉，腸道微生物組的成分和功能失，厚壁菌門和放線菌的數量減少，而變形菌增強。Chang等[32]發現口服益生菌鼠李糖乳桿菌可以降低FOLFOX治療后腹瀉和腸黏膜炎的嚴重程度，而不影響FOLFOX的抗腫瘤作用。腸內補充短雙歧桿菌還可以通過在接受化療的CRC患者中產生SCFAs來改善腸道環境。JaeJin等[33]使用植物乳桿菌上清液與5-FU的聯合治療抑制了CRC細胞的增殖并通過誘導caspase-3活性導致細胞死亡，證明了益生菌物質可以恢復或加強化療藥物的抗癌作用。這些結果表明益生菌的使用可以作為化學治療的輔助治療。

8 腸道微生態與神經系統疾病

研究發現腸道微生物群和中樞神經系統存在復雜而多樣的相互作用關系，這些雙向相互作用形成了腸道微生物群—腦軸。通過比較帕金森患者（Parkinsons disease， PD）和正常人的糞便菌群，發現PD患者通常存在幽門螺桿菌感染，雙歧桿菌屬、雷爾氏菌屬、乳桿菌科的豐度增加，一些有抗炎作用的細菌如普氏糞桿菌、糞球菌屬、羅斯氏菌屬等在患者的糞便中明顯減少[34]。腸道炎癥增加導致腸道及血腦屏障的通透性增加，內毒素暴露增加進而引起PD的發生發展。a-突觸核蛋白基因位于第4號染色體，其突變型與PD的發病密切相關。Sampson等[35]在a-突觸核蛋白過表達小鼠模型中的研究表明，失調的腸道菌群會促進神經炎癥和運動癥狀的發生，是PD發生的危險因素。益生菌對于PD患者的癥狀及生活質量具有改善作用。與使用安慰劑相比，益生菌使用組PD患者的運動障礙社會量表評分顯著降低，同時血清中高敏C反應蛋白、胰島素水平降低，谷胱甘肽水平升高[36]。

研究表明腸道微生物群可以釋放大量的淀粉樣蛋白和脂多糖（lipopolysaccharides， LPS），這可能在調節信號傳導途徑和產生與阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）的發病機理相關的促炎細胞因子中起作用。另外有研究報道[37]在AD患者的上顳葉新皮質中發現了細菌LPS的存在。與對照組相比，AD患者平均LPS水平增加兩到三倍，晚期AD病例更表現出高達26倍的LPS增加。用益生菌制劑干預后，AD患者腸道中有抗炎作用的普氏糞桿菌增加，簡明精神狀態檢查評分顯著改善，血液丙二醛、甘油三酯、高敏C-反應蛋白等明顯下降。

腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）是卒中和癲癇發作的原因。CCM 由腦內皮細胞中有負調節作用的 MEKK3-KLF2/4 信號轉導銜接蛋白質復合物的喪失引起，而革蘭陰性菌或LPS會激活TLR4加速CCM的形成。因此腸道微生態的變異對腦血管疾病的發生也有一定作用。

9 結論與展望

隨著更快速、更方便的基因測序和多組學技術的出現，腸道微生物群的組成和功能改變在許多慢性疾病發生發展中起到的作用日漸清晰。更加清楚地了解微生物群對這些疾病的機制和貢獻作用，有助于更好的對疾病進行診斷和治療。通過檢查腸道微生物組的變化，我們可以預測某些疾病的發生并對其作出早期診斷和預防。近年來，益生元、益生菌、合生元等因為較高的安全性逐漸被人們所關注，這些微生態制劑進入腸道后，促進有益菌大量繁殖，調節腸道紊亂結構恢復正常，進而幫助恢復健康水平。針對不同疾病的不同程度，選擇合適的微生態制劑對治療效果有重大幫助。實驗表明一些患者接受糞菌移植治療后會有腹脹、腹瀉、低熱等輕度不良反應，很快消失，因此其安全性值得肯定。隨著技術的成熟和方案的健全，糞菌移植的療效將更加明顯。這些調控腸道微生物群的方式為目前疾病的治療方式提供了一個全新的視角，重新認識細菌對于人體健康或疾病的重要性，這對人類醫學的發展具有重要意義。

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