慢病之腸道起源學說的詮釋

陳堅 羅忠光 邱志兵 張會祿 蔣蔚茹

摘 要 腸道微生態與人體健康密切相關。本文介紹腸道微生態的概念，概述腸道菌群與慢性炎癥、癌癥、免疫失調和衰老關聯的研究進展，對慢病之腸道起源學說進行詮釋。

關鍵詞 腸道微生態 腸道菌群 微生物-腸-腦軸

中圖分類號：R37； R181.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）15-0009-05

The interpretation of “chronic diseases do begin in the gut”

CHEN Jian*， LUO Zhongguang， QIU Zhibing， ZHANG Huilu， JIANG Weiru

（Department of Digestive Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The present paper systematically summarizes the close relationship between intestinal microbiota and human health. We mainly focus on the conception of intestinal microecology as well as the association of the gut flora with chronic inflammation， tumorigenesis， immune disorders and aging and also explain the novel theory of “chronic diseases do begin in the gut”.

KEY WORDS intestinal microbiota； gut flora； microbiota-gut-brain axis

2 500年前，被尊為西方“醫學之父”的希波克拉底曾經說過：“萬病之源起于腸（All diseases do begin in the gut）。”無獨有偶，我國傳統醫學也早有“糞毒入血，百病蜂起”的說法。最近出現的慢病之腸道起源學說認為，人體的諸多慢性疾病多是從腸道起源的，且此觀點正得到越來越多的基礎和臨床研究的佐證[1]。最早提出此觀點的是1908年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者俄國的微生物學家和免疫學家梅奇尼科夫。他認為，人體的腸道內定植著大量的細菌，一些有害的細菌會產生各種毒素，毒素被人體細胞吸收后會使細胞中毒，進而導致疾病或衰老。

人體體表和體腔中的細菌種類達1 000余種，總數達100萬億個，它們與病毒、真菌、噬菌體等微生物一起構成了人體的微生態系統。這些微生物寄生在人體的皮膚上以及口腔、泌尿生殖道和腸道中。成人全身的細菌總數是人體細胞總數的10倍，細菌的基因數更是人類基因數的100倍，細菌總重量約達1.2 kg。因此，腸道菌群可謂是人體中隱藏的“第八大器官”。腸道菌群在腸道中繁衍生息，與人的代謝活動有著密不可分的關系。在完全無菌的情況下，腸道無法履行正常的生理功能，人也無法生存。健康的微生態在宿主的吸收、消化、營養、免疫、生長刺激和生物拮抗等方面均起著重要作用[2]。

腸道是人體最大的微生態環境，其健康與否對人的健康和壽命都有極其重要的影響。正常情況下，腸道內的菌群之間相互依存、相互制約，處于相對平衡狀態，成為維護人體健康的天然防線。腸道內的有益菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌等原籍菌）和共生菌（指與人體共同生存的細菌）都為厭氧菌或微需氧菌，它們合計占腸道細菌總數的99.9%以上，需氧的致病菌僅占約0.1%[3]。當有益菌占優勢時，有害菌的作用被抑制在可承受的范圍內，腸道微生態處于平衡狀態，此時腸道乃至整個人體是健康的；反之，當有害菌的數量增加或占比升高時，有害菌產生的內毒素或細菌本身就會通過受損的腸黏膜進入血液或遠隔器官，人體將表現出不適甚至發生嚴重疾病，這被稱為菌群失調癥[4]。

1 腸道菌群與慢性炎癥

《科學（SCIENCE）》雜志2018年近期刊登了上海交通大學趙立平教授等完成的一篇研究論文[5]。該研究顯示，給予某種多種膳食纖維合劑可改善2型糖尿病患者的腸道微生態，選擇性地促進15種產短鏈脂肪酸菌株的富集，使腸道pH降低、丁酸鹽水平升高。上述15種菌株的富集可競爭性地抑制有害菌的生長，減少有害代謝產物（如吲哚、硫化氫）的產生，由此構建更加健康的腸道微生態。腸道菌群通過代謝膳食纖維產生短鏈脂肪酸，進而介導菌群對血糖穩態的影響，促進胰島素分泌，改善2型糖尿病患者的預后。

腸道黏膜屏障包括腸道黏液、腸上皮細胞之間的緊密連接、位于腸道黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A、局部的細胞免疫。腸道黏膜屏障功能障礙是指由各種原因引起的腸道黏膜損傷、萎縮、通透性增加和（或）腸道菌群失衡，可繼而導致細菌或毒素易位并誘發或加重全身炎癥反應和多器官功能障礙。高糖血癥也可通過葡萄糖轉運體GLUT2干擾腸上皮細胞的基因轉錄，破壞腸道黏膜屏障，加劇腸道菌群代謝產物的擴散，導致腸道炎癥反應和全身感染等并發癥。益生菌可維護腸道黏膜屏障的完整性，減輕有害菌引起的系統性慢性低度炎癥反應[6]。

代謝綜合征的各種組分（糖尿病、高血壓、血脂紊亂、高尿酸血癥、高胰島素血癥和脂肪肝等）均與系統性慢性低度炎癥反應密切相關，其特征為異常炎性細胞因子生成、急性期反應物增加和炎癥反應信號通路網絡激活。短鏈脂肪酸主要由結腸內的厭氧菌酵解小腸不能吸收的膳食纖維而來，其中丁酸鹽是結腸上皮細胞的主要能量來源，故短鏈脂肪酸對維持結腸黏膜屏障的穩態至關重要。Desai等[7]的研究證實，如長期缺乏膳食纖維，腸道中的有益菌會因“饑餓”而“蠶食”腸道黏液和黏蛋白，進而破壞腸道黏膜屏障。

Hansen等[8]的最新研究揭示了細菌感染引發腸道炎癥反應的機制：①CD103+樹突狀細胞在調節人體腸道的免疫耐受中起著重要作用，腸道黏膜固有層感染時可將由有益菌介導的免疫耐受轉化為炎癥反應；②細菌感染后，腸道黏膜固有層中的免疫球蛋白A免疫復合物（immunoglobulin A immunocomplex， IgA-IC）可誘導CD103+和信號調節蛋白-α陽性的樹突狀細胞亞群的炎癥反應；③IgA-IC可識別免疫球蛋白A可結晶片段的α1受體（FcαRI受體），進而選擇性地促進CD103+樹突狀細胞產生炎性細胞因子（如腫瘤壞死因子、白介素-1β、白介素-23等）并促進輔助性T細胞17亞群的免疫反應，激活腸道中的淋巴細胞；④FcαRI受體可通過脾酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、核因子κB抑制劑激酶相關激酶等多種信號通路介導的糖酵解重編程信號通路上調炎性細胞因子的表達。

2 腸道菌群與癌癥

據我國國家癌癥中心統計資料，我國每年新發癌癥病例達429萬例，占全球年總新發癌癥病例的約20%。癌癥防治是我國的重要公共衛生問題。大多數癌癥的確切發病機制尚不明確，可能主要與遺傳易感性和腸道等微環境的改變有關。

已有證據表明，在無菌動物模型中很難誘發腸道炎癥反應，而長期的慢性炎癥反應是“炎癌轉換”的必要條件[9]。結腸癌是常見癌癥。Man等[10]的研究發現，一種存在AIM2炎性小體基因缺陷的小鼠會在腸道菌群影響下發生結腸癌及其轉移，而將健康的野生型小鼠的腸道菌群移植給此基因缺陷小鼠后則可在很大程度上減緩其結腸癌的發生。最近，Dejea等[11]的研究又發現，兩種常見的腸道細菌大腸埃希菌（pks+亞型）和脆弱類桿菌（ETBF亞型）在遺傳性結直腸癌的發生中起著關鍵作用，但只有在這兩種細菌的共同作用下才能促使小鼠遺傳性結直腸癌的發生。以上研究表明，先天遺傳易感性和后天腸道微環境的改變對腸道癌癥的發生起著同等重要的作用。

Nakatsu等[12]的研究發現，一種原在口腔定植的具核梭桿菌可靶向定植于人結直腸腺瘤表面，并促進腺瘤向結直腸癌轉化。Yu等[13]通過對大腸癌術后患者腸道黏膜組織中的菌群進行高通量測序分析后發現，術后復發患者樣本中的具核梭桿菌數量顯著更高。具核梭桿菌可誘導癌細胞自噬，從而導致癌癥對化療的耐藥性及術后復發。Bullman等[14]的研究也發現，在結直腸癌患者的原發癌灶和轉移灶中都可檢出這種具核梭桿菌。原發癌灶中如無此菌共生，則其就難以發生轉移。更有意義的是，通過給予口服甲硝唑清除具核梭桿菌，可使此菌陽性的荷瘤小鼠的瘤體積縮小近30%。因此，檢測或阻斷具核梭桿菌與宿主結腸上皮的靶向結合或可成為結直腸癌診斷或治療的新靶點[15]。

特定的致病菌可直接致癌，那有無抑癌的益生菌呢？Konishi等[16]的研究發現，干酪乳桿菌ATCC 334培養液的上清液對結腸癌細胞有很強的抑制作用，機制與此菌產生的鐵色素可通過c-Jun氨基末端激酶信號通路介導細胞凋亡有關。體外細胞實驗顯示，鐵色素的抑癌作用強于傳統化療藥物順鉑和氟尿嘧啶，令人驚奇。

抗程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death-1， PD-1）單克隆抗體的出現是癌癥免疫治療領域的一大進展，如何大幅提高PD-1和程序性細胞死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）阻斷劑的療效是臨床上亟待解決的問題。有研究者通過比較不同癌癥患者腸道黏膜中的腸道菌群變化，找出了可提高PD-1和PD-L1阻斷劑療效的相關細菌種類，并在小鼠模型中得到驗證[17]。人體腸道內的部分細菌可使人體內的PD-1和PD-L1表達增加，腸道微生態制劑可成為PD-1和PD-L1阻斷劑治療腫瘤的“幫手”，而從菌株層面探索益生菌抗癌的分子機制也可能成為未來癌癥免疫治療領域的重要研究方向。抗PD-L1單克隆抗體ipilimumab可通過阻止癌細胞阻斷PD-1信號通路而維持T淋巴細胞的抗癌活性，但此藥物對腸道微生態失衡的患者無效[18]。Sivan等[19]的研究發現，聯合使用雙歧桿菌和ipilimumab治療可完全抑制黑素瘤的生長，所涉機制包括上調樹突狀細胞功能、激活CD8+ T淋巴細胞的靶向抗癌活性等。

目前，有關消化道癌癥與腸道微生態的關聯已研究得比較深入，且越來越多的證據顯示，其他癌癥如乳腺癌、女性生殖系統腫瘤（卵巢癌、子宮內膜癌等）等的發生也都與腸道微生態的失衡有著密切的關聯，盡管相關機制仍有待探討。至于癌癥治療，無論是傳統的化、放療還是最新的細胞免疫治療，腸道菌群都在其中起著重要作用[20-21]。《科學（SCIENCE）》雜志2013年曾發表述評：“癌癥化療需小細菌幫助嗎（Do the chemotherapy need the bugs help）？”答案是肯定的。

3 腸道菌群與免疫失衡

眾所周知，腸道是人體重要的消化器官，起著消化、吸收、營養、代謝的重要作用。腸道還是人體最重要的免疫屏障。人體所有黏膜的面積合計約達400 m2，比皮膚總面積大200倍，其中腸道黏膜面積最為寬廣。腸道黏膜內的Peyer淋巴小結，腸上皮內的淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞和肥大細胞，以及闌尾都是人體免疫系統的重要組成。人體約50%的免疫細胞和約70%的分泌型免疫球蛋白A都集中于腸道黏膜表面，腸道固有免疫與人體的黏膜防御功能密切相關。

CD4+ T細胞群可分為Th1和Th2兩個功能不同的獨立亞群[22]。Th1主要介導與細胞毒性和炎癥反應有關的免疫應答，參與細胞免疫和遲發型超敏反應的發生，故亦被稱為炎性T細胞。Th1在抗胞內病原體（病毒、細菌和寄生蟲等）感染中起著重要作用，但其持續性的強應答可能與器官特異性的自身免疫疾病、接觸性皮炎、不明原因的慢性炎癥性疾病和遲發型超敏反應等有關。Th2的主要功能為刺激B細胞增殖并產生免疫球蛋白，與體液免疫相關。在對蠕蟲感染和環境變應原的免疫應答中，主要是Th2參與。Th2的過度應答可能在遺傳易感性的過敏癥中起著重要作用。健康者的Th1和Th2數量處于平衡狀態，Th1和Th2數量失衡是導致諸多自身免疫疾病的根源。

腸道菌群可起到整合環境因素、飲食、遺傳和免疫信號的作用。在腸道黏膜中，免疫系統的T細胞和B細胞在特定位置的表型及其功能受到腸道菌群的影響。腸道菌群可抑制無害抗原誘發的免疫反應和提高腸道黏膜屏障功能的完整性，對維持免疫自穩起著重要作用。

系統性紅斑狼瘡是一類能使患者出現慢性疲勞、關節疼痛、皮疹、發熱和腎衰竭癥狀，甚至因腎衰竭而死亡的自身免疫疾病。Mu等[23]在小鼠狼瘡性腎炎模型中研究了腸道內乳桿菌屬的作用，結果發現該小鼠模型腸道內的乳桿菌屬水平顯著降低，而通過食物補充含5種乳桿菌的混合物則可很好地緩解狼瘡性腎炎的活動性，其中起主要作用的是羅伊乳桿菌。Cervantes-Barragan等[24]的研究發現了一些可促進初始T細胞分化的細菌種類：分節絲狀菌可促進CD4+ T細胞向輔助性T細胞17亞群分化；梭狀芽孢桿菌可促進CD4+調節性T細胞的分化；脆弱擬桿菌和柔嫩梭菌可促進分泌白介素-10的CD4+ T細胞的分化。在小腸上皮細胞中，具有CD4+ CD8+ T細胞受體α/β的特殊T細胞亞群被稱為雙陽性的上皮內淋巴細胞（double positive intraepithelial lymphocyte， DPIEL）。DPIEL起源于腸道黏膜固有層的CD4+ T細胞，可與調節性T細胞互補發揮免疫調節功能并促進對食物抗原的耐受性。羅伊乳桿菌（WU和100-23）在JAX小鼠腸道定植后可誘導產生DPIEL，而其他共生菌的存在可增強這種誘導效應，機制可能與上調了腸道黏膜固有層和上皮細胞中的CD4+ T細胞有關。

腸道菌群可促進人體免疫系統的成熟和分化。已有研究證實，含有羅伊乳桿菌GL104的三聯活菌制劑能有效緩解過敏患者的癥狀，下調血清總免疫球蛋白E和特異性免疫球蛋白E水平。不過，并不是所有的益生菌都有此作用，原因主要與不同的益生菌可誘導上調的T細胞亞群不同有關[25]。Dennis-Wall等[26]的研究發現，一種由乳酸桿菌和雙歧桿菌組成的益生菌合劑能幫助維持機體消化系統和免疫系統的健康，同時還能通過提高體內調節性T細胞的占比來增強機體的免疫耐受能力，增強機體對花粉的耐受性。

最近，研究者們發現，腸道中的Enterococcus gallinarum會遷移到肝臟、腸系膜等組織和器官，導致產生自身免疫疾病，而使用抗生素或疫苗清除此腸球菌后則可有效地控制自身免疫疾病[27]。這為腸道菌群失衡可誘發免疫失衡提供了有力的佐證，可能會對系統性紅斑狼瘡和自身免疫性肝病的治療產生重大影響。

4 腸道菌群與衰老

目前已知，腸道菌群與人體的代謝、發育和行為存在著共代謝、共發育、共進化的關系。腸道菌群可通過自身或代謝產物調控機體的大腦發育，影響其生理活動，而經機體的神經、免疫和內分泌途徑構成的復雜的反饋網絡也會監控并調節腸道菌群的穩態，維持機體內環境的穩定和平衡，這一相互作用模式被稱為微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis， MGBA）。MGBA可通過免疫、神經內分泌和迷走神經途徑影響宿主的免疫狀態。

老年人的腸道菌群組成有所改變，不僅菌群多樣性減少，且其中致病菌的占比也有較大幅度的上升。非洲青鳉魚腸道菌群的多樣性及其組成與人的類似。Smith等[28]將9周半大的中年非洲青鳉魚用抗生素進行腸道除菌后再放至無菌水中飼養，并飼以6周大的同種幼魚的糞便，結果發現這些成功“移植”了幼魚腸道菌群的中年青鳉魚顯示有與幼魚一樣敏捷的特性。隨著人老齡化，機體的免疫系統不斷弱化，腸道中的致病菌占比逐漸上升。移植年輕個體的腸道菌群有助于對抗這一現象，從而強化免疫系統，預防炎癥反應，還可能可對抗衰老，延年益壽。

5 結語

現已證實，菌群失調癥不僅與各種消化系統疾病（如腹瀉、便秘、幽門螺桿菌相關性疾病、腸易激綜合征、炎癥性腸病、結直腸癌等）密切相關，而且與代謝綜合征（包括高血壓、血脂紊亂、高尿酸血癥、肥胖、脂肪肝、糖尿病等）、口腔健康問題（如口臭、齲齒、復發性口腔潰瘍等）、各種神經系統疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥、焦慮癥、抑郁癥等）、過敏性疾病（如過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹、濕疹等）、婦科炎癥性疾病、癌癥和衰老等都有著千絲萬縷的聯系[1]。慢病之腸道起源學說并非空穴來風。當然，這個“腸道”并不局限于解剖學上的腸道概念，還是指由腸道微生態、腸道黏膜屏障、腸道固有免疫和腸神經內分泌細胞等共同構成的MGBA。

保持開朗的心境，維持科學的飲食習慣，適量補充必要的益生菌或益生元，這些對維護人體的腸道健康至關重要[29]。“腸好”才能健康，保持腸道微生態平衡是防治各種慢病的關鍵。相信隨著腸道微生態與人體健康相互作用研究的日益深入，讓小細菌為我們的大健康保駕護航一定會成為現實。

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