MicroRNA—21與舒張心功能不全的研究進展

劉奇　肖俏　劉思緒

【摘要】微小RNA（ MicroRNA）是內(nèi)源基因編碼的一類長度約為22～26個核苷酸的單鏈非編碼RNA分子，它是一種負性調(diào)節(jié)基因表達的非編碼RNA，通過切斷靶基因的mRNA分子或抑制靶基因的翻譯等方式，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控蛋白質(zhì)的表達。舒張性心功能不全是臨床上應越來越重視的疾病，它往往因癥狀不典型而被忽視，而它的發(fā)病率和死亡率與收縮性心功能不全相近，嚴重影響老年人的壽命和生活質(zhì)量。一些研究表明細胞可通過外分泌的方式使microRNA進入循環(huán)血中并穩(wěn)定存在，這個特點可以通過檢測含量來研究與疾病相關性的價值。本文就MicroRNA-21與舒張性心功能不全研究進展做如下綜述。

【關鍵詞】microRNA-21，舒張性心功能不全

【中圖分類號】R730.23 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.11..01

舒張性心功能不全在老年人中有很高的發(fā)病率，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。從從1970-1995年流行病學研究資料來看，舒張性心功能不全的發(fā)病率從13%增長到74%，而死亡率從1.3%增長到17.5%[1]，由此發(fā)展趨勢看來，至今舒張性心功能不全應越來越引起人們重視，研究闡明的其疾病的自然史，病理生理學，和最佳的診斷和管理策略是迫切需要的。目前公認的舒張性心衰定義為：在心室收縮功能正常或輕度減低的情況下，心室肌松弛性和順應性減低使心室充盈減少和充盈壓升高，從而導致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的一組臨床綜合征。它的病理生理機制主要是舒張延遲、左室充盈受損及室壁僵硬程度增加；它的最根本的病理改變?yōu)樾氖抑貥?gòu)及心室順應性下降[2]。

MicroRNAs主要由RNA聚合酶II（polyII）轉(zhuǎn)錄，也有一些由RNA聚合酶III（polyIII）轉(zhuǎn)錄。microRNA參與到包括細胞增殖、分化、凋亡和發(fā)育等過程的調(diào)節(jié)。編碼microRNA的基因在polyII的作用下形成具有3polyA尾及5加帽的初級MicroRNA（pri-miRNA），同時合成蛋白編碼基因。隨后pri-miRNA折疊成具有獨特發(fā)夾結(jié)構(gòu)的二級結(jié)構(gòu)，憑此可與細胞核中同樣具有類似莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的各種RNA相區(qū)別。一種微型處理復合體可以識別和剪切這種結(jié)構(gòu)，核糖核酸酶Drosha（核糖核酸酶III/RNaseIII）、RNA結(jié)合蛋白DGCR8和其他蛋白質(zhì)共同構(gòu)成該結(jié)構(gòu)，剪切后得到一段長約60nt的莖環(huán)前體MicroRNA （pre-miRNA）， GTP依賴性核質(zhì)/細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白Exprotin-5將pre-MicroRNA從核膜轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)。preMicroRNA進入細胞質(zhì)后被核糖核酸酶Dicer（另一種RNaseIII）切割形成兩條單鏈的20-24nt的MicroRNA [3-4]。在解螺旋酶的作用下使MicroRNA 復合體分離，其中一條鏈裝配入RNA 誘導的沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RISC），與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'-UTR）結(jié)合到位于胞漿 P-body（processing body）中：當MicroRNA可以與靶mRNA匹配完全，則該復合體降解靶mRNA；如果兩者序列部分匹配，尤其是miRNA的5'端2-8個被稱為種子序列（seed sequence）的核苷酸與靶mRNA匹配完好，則通過抑制靶mRNA的翻譯來沉默特定基因。

microRNA-21被發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中高表達，它位于人類染色體17q23.2，是基因組中約22個核苷酸編碼的短的反向重復序列，它的堿基序列為U A G C U U A U C A G A C U G A U G U U G A。它參與了血管平滑肌的增值和凋亡，心肌細胞的生長和死亡以及纖維化過程。MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）是一種能被不同刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。所有真核生物都能表達MAPK，從低等到高等動物MAPK的通路都是保守三級激酶模式。MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心，是接受膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi)的一類重要分子。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MicroRNA-21前體可以通過MAPK級聯(lián)反應是成纖維細胞生長因子2（FGF2）分泌增加，從而促進成纖維細胞生長。SPRY1蛋白是Ras/MEK/EPK途徑（Ras激活Raf，Raf激活ERK，ERK激活MAPK）的有效抑制劑[5]。

Cheng等還發(fā)現(xiàn)，通過敲除小鼠心肌細胞上microRNA-21的表達，使小鼠肥大的心肌細胞產(chǎn)生明顯逆轉(zhuǎn)效應。

隨著越來越多的研究顯示MicroRNA-21可能參與了慢性心功能不全發(fā)病機制中的心室重構(gòu)過程，尤其是在心肌纖維化的過程發(fā)揮著重要的作用。在在體實驗或離體實驗中均發(fā)現(xiàn)MicroRNA-21的表達量明顯升高，尤其是在慢性心功能早期，BNP不足以支持診斷時升高，提示MicroRNA-21有望成為除BNP意外診斷慢性心功能不全的生物指標，尤其是對早期舒張性心功能不全的有診斷價值。實驗表明通過改變MicroRNA-21的表達量可以減少或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，這為舒張性心功能不全的基因治療打開了一扇窗。未來可能僅通過基因檢測就可以對疾病達到更早發(fā)現(xiàn)、更早診斷、更早治療的階段，從而減少因發(fā)現(xiàn)不及時、診斷不及時及治療不及時引起的個人身心負擔、經(jīng)濟負擔和社會負擔。

參考文獻

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本文編輯：吳宏艷