生長分化因子-15及腦鈉肽前體對慢性心力衰竭患者左室重構的預測價值

馬少雯 殷華 梁時錢 蘇慧蘭 胡秀紅 朱雅蕓

作者單位：528303 廣東省佛山市順德區容桂街道新容奇醫院

慢性心衰（CHF）是各種心臟病發展的最后階段，發病率及致殘率高。據相關統計，我國約有450萬的CHF患者，住院患者的30d死亡率為 5.4%。據《2014年中國心血管病報告》[1]指出，CHF患病率為 0.9%；男性為0.7%，女性為1.0%；北方高于南方，城市高于農村。近 30 年來，冠心病成為引起心力衰竭的主要原因，隨著人口老齡化的加劇和人們生活習慣的改變，越來越多的心血管疾病患者發展成心力衰竭。CHF最早的病理生理改變是心肌重構，及時了解心肌重構情況并給予醫療干預對預防CHF有重要意義。臨床上不僅是治療心衰的癥狀，而對于如何逆轉心室重構和前期阻止心室重構的始動環節更為關鍵。生長分化因子-15（GDF-15）與腦鈉肽前體（NT-proBNP）對CHF患者的預后評價有重要意義[2，3]。本研究通過檢測CHF患者GDF-15、NT-proBNP 及心臟超聲指標來評估左心室重構，探討 GDF-15、NT-proBNP 水平的變化對左心室重構程度的影響，為預測CHF患者左心室重構提供更好的方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1～12月于我院住院的CHF患者共55例，其中男33例，女22例，平均年齡（65.51±12.32）歲。采用NYHA 分級診斷標準，選取心功能Ⅱ～Ⅳ級患者，其中Ⅱ級18例、Ⅲ級25例、Ⅳ級12例；引起心衰的病因包括高血壓心臟病15例、冠心病20例、瓣膜病14例、擴張性心肌病6例。另外選取同時期50名健康者進行相同的檢查，作為對照組進行比較。入組人員均排除嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、肺功能不全、急慢性感染、甲狀腺功能異常、急性心梗及急性腦血管意外等疾病。兩組的年齡、性別、身高、體重、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 實驗方法

1.2.1 血清GDF-15水平檢測 患者空腹12h，第2天清晨抽肘正中靜脈血4ml注入抗凝試管中，室溫下靜置30min，3 000r/min離心10min，收集上層血清并編號，置于-70℃冰箱保存至待檢測。血清GDF-15水平的測定采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）測定，試劑盒購自北京綠源博德生物科技有限公司，嚴格按照產品說明書精細操作。

1.2.2 血清NT-proBNP水平檢測 采用酶聯免疫熒光法，所有分析步驟均由儀器自動完成，分析儀器為MAGLUMI2000（深圳新產業）全自動熒光免疫分析儀，試劑為配套試劑，標本要求為血清，以NT-proBNP300pg/L為異常。

1.2.3 心臟彩色多普勒超聲檢查 我院采用飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀，由同一名經驗豐富的超聲科醫師用M型超聲測量患者的左室舒張末內徑（LVEDD）、左房內徑（LAD）、左室射血分數（LVEF）。

1.3 統計學方法采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗，兩組數據間的相關性采用Pearson相關性

分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的CHOL、TG和LDL水平比較CHF組的CHOL、TG、LDL水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的CHOL、TG和LDL水平比較（mmol/L，±s）

表1 兩組患者的CHOL、TG和LDL水平比較（mmol/L，±s）

注：與對照組比較，▽P＜0.05

組別 CHOL TG LDL CHF組 5.25±1.22▽ 1.40±1.10▽ 2.60±0.95▽對照組 4.52±0.58 1.10±0.14 2.15±0.10

2.2 兩組患者的GDF-15、NT-proBNP水平比較CHF組的高血壓心臟病、冠心病、瓣膜病、擴張性心肌病患者的GDF-15、NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但 CHF 組的GDF-15、NT-proBNP水平明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表 2 兩組患者 GDF-15、NT-proBNP 水平的比較（±s）

表 2 兩組患者 GDF-15、NT-proBNP 水平的比較（±s）

注：與對照組比較，▽P＜0.05

組別 GDF-15（ng/L） NT-proBNP（pg/L）CHF組高血壓心臟病 905.72±45.55▽ 772.27±48.08▽冠心病 1252.45±85.24▽ 885.76±23.34▽瓣膜病 1005.55±58.68▽ 866.44±37.40▽擴張性心肌病 1431.23±65.22▽ 1211.52±55.18▽對照組 355.78±32.65 85.26±44.49

2.3 兩組患者的LVEDD、LAD、LVEF比較CHF組 LVEDD、LAD 明顯高于對照組（P＜0.05），LVEF則明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表 3 兩組患者 LVEDD、LAD、LVEF 的比較（±s）

表 3 兩組患者 LVEDD、LAD、LVEF 的比較（±s）

注：與對照組比較，▽P＜0.05

組別 LVEDD（mm） LAD（mm） LVEF（%）CHF組 58.2±0.32▽ 36.3±0.74▽ 46.5±2.2▽對照組 48.2±0.46 30.9±0.28 58.6±4.5

2.4 GDF-15、NT-proBNP水平與左室重構的相關性分析Pearson相關分析發現，GDF-15、NT-proBNP水平與 LVEDD（r=0.61、r=0.67）、LAD（r=0.58、r=0.65）呈顯著正相關，與 LVEF（r=-0.45、r=-0.53）呈顯著負相關。

3 討論

GDF-15是轉化生長因子β（TGF-β）超家族中的一員[4]。在生理條件下，胎盤和前列腺中的GDF-15呈高水平表達， 而在正常的心肌細胞中僅少量存在[5，6]，但在心肌細胞缺血[7]或缺血再灌注損傷[8]、動脈粥樣硬化[9]和心臟壓力負荷增高等情況下可被誘導表達，其水平顯著增高。CHF患者中血清GDF-15水平較正常人顯著升高，且其水平越高，患者兩年內的死亡率也越高，并與 NYHA 分級、NT-proBNP 水平呈正相關，提示 GDF-15 是反映心衰患者預后及死亡率的新標志物。血清GDF-15在心衰患者中的表達也提示與其心衰的嚴重程度呈正相關，增加了心衰的預后信息[10]。

心臟容量負荷增加致心室壁張力及心室壓力增加時可以大量合成和分泌釋放proBNP。NT-proBNP[11，12]是一種主要由心室合成分泌的激素，是proBNP的裂解產物。由于NT-proBNP在循環血液中穩定性較好，推測其在CHF的檢測和評價中更為敏感[13]。有臨床研究表明，CHF 患者住院率及病死率與NT-proBNP成正比，且其升高值與心衰的嚴重程度密切相關[14]。

Kempf等[7]發現GDF-15在缺血-再灌注的心肌細胞中高表達，CHF 患者 GDF-15 和左室射血分數是全因死亡率的獨立預測因子。Raoul等[15]發現GDF-15在檢測正常射血分數心衰方面至少與 NT-proBNP 效果相近，且聯合檢測的精準度比NT-proBNP單獨檢測更高。在一定程度上發生CHF后，左心室重構的預后危險分層可用GDF-15、NT-proBNP水平進行評估，上述兩個指標均與心室重構的發生密切相關。

本研究發現，在CHF組血清GDF-15、NT-proBNP檢測水平明顯高于對照組；在檢測CHF方面，聯合檢測比NT-proBNP單獨檢測精準度更高，且均可以作為CHF患者的診斷指標；血清GDF-15、NT-proBNP表達程度與CHF的發生無關。最后通過分析發現血清GDF-15、NT-proBNP水平與LVEDD、LAD呈顯著正相關，與LVEF呈顯著負相關，說明血清GDF-15、NT-proBNP水平可作為間接評價CHF患者心室重構的一項指標。