IgE與腫瘤的相關性研究

楊哲　牟思玉　陳藝　王祖森　吳力群

【摘要】IgE在自身免疫中發揮著重要作用，一般認為與Ⅰ型變態反應相關。目前越來越多的研究證實，IgE在腫瘤增殖、遷移、侵襲中也發揮作用。該文對近年相關文獻進行綜述，分析IgE在腫瘤中可能發揮的作用，為臨床疾病的診治提供理論基礎。

【關鍵詞】免疫球蛋白E；過敏；腫瘤

【Abstract】Immunoglobulin E （IgE） plays a pivotal role in autoimmunity It is widely recognized that IgE is correlated with type I hypersensitivity reactions Currently， more and more evidence has demonstrated that IgE also plays a role in the proliferation， migration and invasion of tumors In this article， recent relevant literatures were summarized to analyze the potential role of IgE in tumor diseases， aiming to provide theoretical basis for clinical diagnosis and treatment of autoimmune diseases

【Key words】Immunoglobulin E； Allergy； Tumor

Ig是一組具有抗體功能且多樣性的蛋白質，是機體免疫功能的重要指標。IgE為Ig中血清含量最低的一種， 僅占血清Ig的0002%[1]。超敏反應、真菌感染、寄生蟲感染和某些金黃色葡萄球菌感染均會引起IgE含量上升[23]。血清IgE含量已經成為監測人體免疫狀態的常規指標。近年來，隨著腫瘤免疫學的發展，IgE與腫瘤的相關性研究已經成為免疫學研究的熱點，對IgE的深入研究可能為腫瘤的治療提供新的診療思路，以下就IgE與過敏反應以及腫瘤的相關性做一綜述。

一、IgE與過敏反應

1IgE的發現

作為過敏反應（Ⅰ型變態反應）的重要載體，IgE的發現與過敏反應的相關性研究密不可分。最早的過敏反應是由Portier等（1902年）研究發現的——注射馬的血清進人的體內時，能起到“治療”（被動免疫）破傷風和白喉的效果。他們認為，該反應并不是將有毒物質直接注入體內才會引起，而是當其作為抗原再次進入以前的致敏動物體內時才會起作用。Arthus等（1906年）也對免疫和過敏反應進行了深入研究。Von Pirquet等（1906年）預測，免疫和過敏反應取決于外來物質和免疫系統之間的相互作用，免疫和超敏反應有相似的免疫學機制。與此同時，Nicolle等（1907年）發現了將過敏因子在致敏動物之間被動轉讓的可能性。隨后，Prausnitz等（1921年）發現血清途徑是速發型超敏反應（Ⅰ型變態反應或過敏反應）的傳播轉移途徑，后人將這一速發過敏反應定義為PrausnitzKüstner反應。

Ishikaka等（1967年）首先發現并命名了IgE，他們從對豚草花粉高度過敏患者的血清中分離出一種未知的Ig，并實驗性地將人的這種Ig提取物注射到兔體內，最終發現這種特殊類型的Ig有提高實驗動物的抗血清能力。當這種抗血清能力被IgG、IgM、IgA和IgD消耗中和以后，更易發生PrausnitzKüstner反應；而當含有豐富反應素的血清變性產生沉淀以后，其上清液無皮膚致敏活性。進一步研究，這是一種區別于之前已知Ig的新亞類，最終Ishikaka等將其命名為為紅斑（erythemaE）誘導的丙種球蛋白。

2IgE與過敏反應的關系

過敏反應通常是人體的免疫功能對環境中物質的一個過度特應性反應。對于過敏反應，目前存在很大的誤區，過敏反應與IgE并非單純的正比例關系，盡管在血清IgE高含量的人群中更容易出現過敏癥狀，但這種相關性并不是絕對的：部分人血清IgE升高但不會出現過敏癥狀，稱為無癥狀的過敏反應，而部分人有過敏癥狀，但是沒有血清IgE含量的升高，稱為非特異性過敏[4]。有過敏傾向的個體對于機體產生的IgE對抗常見的過敏原有較高的遺傳易感性。

二、IgE與腫瘤的相關性研究

隨著IgE相關研究的深入，IgE已不再是局限于過敏反應的相關指標，其與腫瘤的相關性也日益成為研究熱點。對于人體而言，腫瘤致病因子和腫瘤細胞作為一種異體抗原或致敏原，不斷刺激機體產生抗體，包括IgE類抗體，形成一種類似于過敏反應的癥狀。

1IgE與腫瘤的關系

目前，對于過敏（IgE）與腫瘤的相關性存在不同的意見。一種觀點認為過敏可以降低腫瘤發生的風險，另一種觀點認為過敏可以增加腫瘤發生的風險。

對于過敏可以降低腫瘤發生風險這一觀點存在2種假說：免疫監視假說和預防假說。 Burnet等（1959年）提出了免疫監視假說，該假說認為免疫系統能夠識別并清除惡性腫瘤，從而抑制了腫瘤的發生、發展。根據免疫監視假說，過敏并不是直接參與預防惡性腫瘤的發展，而僅是通過活躍免疫功能來發現并根除癌細胞。根據預防假說，過敏反應是清除致癌物質本身，因此，過敏在降低腫瘤發生風險中起直接作用。

對于過敏可以增加腫瘤發生風險這一觀點， Josephs等[5]提出了以輔助性T細胞2（Th2）免疫偏移為中心的免疫學假說。Th2主要為對抗細胞外多細胞寄生蟲的免疫反應，由IL4驅動誘發，主要執行的細胞因子是IL4、IL5 和 IL13，其最重要的執行細胞為肥大細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞，另外還有產生IgE的B細胞以及分泌IL4、IL5的CD4+T細胞等。該假說認為血清中IgE含量升高可以看作是不適當的重定向Th2型免疫應答，機體在轉移免疫細胞離開潛在的腫瘤細胞的同時抑制Th1型反應。通過分泌Th2細胞因子（如IL4），部分腫瘤細胞可能會產生有利于IgE的炎性反應。因為一些典型的Th2細胞（如活化的巨噬細胞和肥大細胞）具有抑制Th1細胞產生及細胞毒性反應的能力，在這種情況下過敏可能會增加患癌的風險。

2IgE與腫瘤的流行病學研究

目前對于IgE與腫瘤的流行病學的研究，有學者認為，與外部環境相溝通的組織或器官（如神經膠質、口腔和咽喉、結腸和直腸、胰腺、皮膚、子宮和子宮頸、肺、膀胱和胃腸道等）比那些不與外部環境相溝通的組織或器官（如卵巢、前列腺、腦膜、血細胞等）更容易出現過敏（IgE）與惡性腫瘤之間的這種反向變化[6]。 Olson等（2010年）分析475例胰腺癌患者發現，有過敏史的患者相對于無過敏史的患者在未行胰腺惡性腫瘤外科手術的情況下有更長的生存期；Wigertz等（2007年）在一項病例對照研究中發現，既往患哮喘、花粉過敏及濕疹等過敏性疾病者發生神經膠質瘤的風險低于正常人。Liao等[7]通過薈萃分析研究發現，有過敏癥狀的患者患頭頸部腫瘤的風險較無過敏癥狀的患者要低，免疫反應在頭頸部腫瘤的發病中起了重要的作用。Zhang等[8]報道，IgE是乳腺癌的其中一個保護性因子，對乳腺癌的診治有一定的價值，并且發現當患者血清IgE的含量較低時更容易患乳腺癌。Ye等[9]也發現IgE可能在抑制結腸癌的發病過程中發揮作用——結腸癌在發病的時候表達CD23，而IgE通過表達 CYP27B1抑制CD23的表達，進而促進維生素D3轉化為骨化三醇，骨化三醇又可以增加結腸癌細胞FasL的表達誘導結腸癌細胞的凋亡，從而降低結腸癌的發生風險。對于其中的過敏反應與惡性腫瘤發生的反向變化如果進一步探討血清IgE對其產生的影響，這種反向變化也是成立的。但是，這一假設基于的重點是引起IgE含量變化的根源來自于腫瘤抗原或致癌分子的效應功能，而不是機體已知的過敏反應或寄生蟲等原因引起的血清IgE含量升高。

3腫瘤相關的免疫治療

隨著腫瘤免疫學研究的深入，免疫治療已經成為現今腫瘤治療的熱點和新的研究方向，而腫瘤分子生物學以及腫瘤微環境研究的迅速發展也為抗體的研發明確了一系列新的靶點。1987年，有報道首次提出應用IgE抗體治療IgE介導的過敏性疾病，并描述了具有特異性結合能力的IgE單克隆抗體。1995年，Kolbinger等報道了一株鼠源性單抗（MaE11）的人源化過程，該抗體又稱為奧馬珠單抗，這其中包括大約 5%的鼠源序列和 95%的人源序列。奧馬珠單抗作用機制主要是與IgE結合，阻斷IgE與FcεRⅠ和FcεRⅡ的結合，減少了過敏性介質的釋放[10]。經過十多年的臨床應用和實驗室分析，奧馬珠單抗在難治性哮喘的治療獲得很好的臨床療效和較高的安全性。Normansell等[11]分析3 143 例患者發現，在以吸入糖皮質激素（激素）治療哮喘為主要治療藥物的背景下，奧馬珠單抗作為一種全新的治療方法，可以減少50%的哮喘發病率，同時可以有效改善哮喘發作癥狀，減少哮喘急性發作的頻率，還可以減少激素的吸入量，甚至有些患者能夠完全停止吸入激素治療。奧馬珠單抗也是第一個治療哮喘的生物靶向性藥物。

具體到IgE相關的腫瘤免疫治療，由于IgE與FcεR有較高的親和力，信號傳導通路更加明確[12]。IgE在外周血中含量極低，進而減少了受體的競爭[13]。這些優勢使IgE作為腫瘤免疫治療的新靶點更受關注[14]。近年來，以IgE為基礎的腫瘤免疫治療也有新的發現。Daniels等[15]通過構建小鼠模型發現對于HER2/neu過度表達的乳腺癌和卵巢癌的患者，IgE可以提高人樹突狀細胞的抗原呈遞效率，促進交叉啟動，從而刺激繼發性T細胞起到抗腫瘤的目的。Nigro等[16]研究顯示，小鼠和人類的IgE在抗腫瘤疫苗中起到很強的佐劑作用，而與IgE高親和的FcεRⅠ通路在這其中起到至關重要的作用，這也從側面反映了IgE的抗腫瘤作用。DanielsWells等[17]對抗前列腺特異性抗原的IgE抗體研究發現，該抗體能夠觸發免疫激活和抗腫瘤保護，從而為前列腺癌的治療提供新思路。截至2013年，已經有15種抗體藥物獲得FDA批準，用于治療惡性腫瘤，還有更多的新型抗體正在臨床試驗評估階段[1820]。以上幾種針對不同腫瘤抗原的抗體的研究模型表明，IgE具有良好的抗腫瘤活性，同時耐受性良好。與IgG相比，IgE為基礎的免疫治療可以進一步補充或增強現有的基于IgG的抗腫瘤免疫治療方法。

三、IgE相關研究的展望

IgE的相關研究近年來取得了很大進展，也引起國內外許多學者的關注，但涉及IgE與腫瘤的相關性研究仍顯不足，還僅僅停留在初級階段。IgE的表達與腫瘤發生、發展相關的可能機制尚不完全清楚，有必要從基因重組及重組發生機制方面進行大量深入研究；同時，由于腫瘤的復雜環境，不同器官腫瘤既具有一定的相似性，又具有一定的差異性，這也對腫瘤的免疫學研究增加了困難。相信通過對IgE的深入研究，必將會為腫瘤的主動免疫與被動免疫的生物學研究提供新思路，也將會為腫瘤生物學治療提供新的靶點和方向。

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（收稿日期：20171205）

（本文編輯：林燕薇）