新生兒敗血癥及并發化膿性腦膜炎的診斷進展

詹艷妮

【中圖分類號】R72

【文獻標識碼】A

【文章編號】2096-5249（ 2018） 03-152-02

新生兒敗血癥是新生兒期的危重病癥，常見的并發癥是化膿性腦膜炎。新生兒敗血癥及腦膜炎存活者有40%-50%發生失聽、失明、癲癇等后遺癥【1】。盡管在各種新型消毒劑及抗生素不斷問世的今天，新生兒敗血癥仍然是造成新生兒死亡的主要原因之一。有一項研究發現，在亞洲8個國家的新生兒早發型敗血癥的病死率為10. 4%，而晚發型敗血癥病死率為8.9%【2】。新生兒敗血癥的主要并發癥之一是化膿性腦膜炎，后者是兒童致殘的病因之一。因此，早期診斷和有效合理的治療新生兒敗血癥及化膿性腦膜炎對降低新生兒死亡率和致殘率有重要意義。現將近年來兩者的診斷研究進展做如下綜述。

一、新生兒敗血癥的診斷進展

（一）定義及診斷標準：

對新生兒敗血癥的定義，以往一直是指致病菌進入新生兒血液循環內并生長繁殖而造成全身各系統中毒表現，但15版及16版Nelson教科書提出將真菌、病毒及原蟲均應列入病原體內，全國高等醫藥院校5、7年制《兒科學》教材均接受這一觀念。但另一本權威新生兒教科書《Avery's disease of theNewbom》及我國前不久重新修訂的新生兒敗血癥診療方案仍指新生兒細菌性敗血癥【3】。但需注意與菌血癥相鑒別，后者是指細菌短暫侵入血循環，但無毒血癥等臨床表現，如抽吸氣管內分泌物時可造成黏膜損傷而導致菌血癥，若機體免疫功能強，則可將其迅速清除，但若機體免疫功能低下，則可發展為敗血癥【4】。目前國內大部分文獻及新生兒教材關于新生兒敗血癥診斷標準仍沿用《中華兒科雜志》于2003年中華兒科學會新生兒學組對“新生兒敗血癥診療方案”重新修訂的標準，即有感染中毒的臨床表現，加上血培養陽性即可確診；僅有感染中毒的臨床表現，但血培養陰性，而符合新生兒敗血癥非特異性檢查標準，也可作出臨床診斷【3】。

（二）危險因素

1.早發敗血癥：主要危險因素有母親妊娠及產時的感染（如泌尿道感染、絨毛膜羊膜炎等），母親產道的細菌定植如GBS，產前、產時侵人性檢查，胎膜早破，產程延長，羊水渾濁或發臭，分娩環境及接生時消毒不嚴等，新生兒因素包括宮內窘迫，產時窒息，早產出生等。

2.晚發敗血癥：晚發敗血癥主要常見于有長期動靜脈置管、應用全腸道外營養和機械通氣的的新生兒，外科手術，皮膚感染如膿皰病、挑馬牙、擠乳頭，尿布疹等.臍部感染。

（三）病原菌

隨著抗生素的應用及新的醫療干預，新生兒敗血癥病原菌有很大的改變。國內研究資料顯示【5、6】，凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）已成為我國新生兒敗血癥的首位菌，G一菌敗血癥占15.1%-26.2%，其中大腸埃希菌仍占有重要地位，為20.5%一31.8%；新生兒克雷伯菌屬敗血癥在發達城市呈上升趨勢（31.6%-40.9%）；其次為銅綠假單胞菌（11.4%-22.7%），其他假單胞菌、不動桿菌屬、沙雷菌屬等也占一定比例，這些細菌敗血癥與機械通氣有關。此外，阪崎腸桿菌近年來也引起人們的重視。阪崎腸桿菌是人和動物腸道內寄生的一種革蘭陰性無芽胞桿菌，屬腸桿菌科的一種，一直被稱為黃色陰溝桿菌，直到1980年才由Farmer和他的同事更名為阪崎腸桿菌。目前，微生物學家尚不清楚阪崎腸桿菌的污染來源，但許多病例報告表明嬰兒配方粉是目前發現的主要感染渠道。阪崎腸桿菌能引起嚴重的新生兒腦膜炎、小腸結腸炎和菌血癥，死亡率高達50%以上萁腦膜炎的特點是它常引起腦梗塞、腦膿腫和腦室炎等并發癥，并且可引起神經系統后遺癥，死亡率高達40%- 80%。

（四）新的實驗室檢查的研究進展

大量重復的研究檢驗顯示WBC、I/T、PLT、CRP這些傳統的常規指標檢驗感染時，早期特異性及敏感性均不理想。近年來，新生兒敗血癥診斷實驗的研究已轉向細胞因子和細胞因子誘導的炎癥反應相關物質及病原學檢測等，并顯示出這些新的實驗室檢查指標有較高的敏感性和特異性。

1.炎癥因子的檢測

（1）降鈣素原（ PCT） PCT是11號染色體上降鈣素I基因（ CALC21）的表達產物。細菌感染可引起全身組織器官多種細胞對CALC21的表達和PCT的產生和釋放【7】。感染時，PCT水平會在2-6h內迅速升高，于6-12h達高峰。PCT診斷敗血癥最佳閾值為2.5ug/L，陰性預測值可達93%。PCT水平與炎性反應程度有關，其水平升高是炎性反應增強的信號和標志，其特異度、靈敏度和預測值均高于CRP、WBC等。郝玲等罔研究也顯示新生兒敗血癥時PCT水平明顯上升，恢復期PCT水平明顯下降。Hatl eril 1等【10】將PCT與CRP、WBC相比較從為PCT診斷新生兒敗血癥更敏感、更特異。國內周明莉等【9】的研究也認為PCT診斷價值明顯優于CRP。但由于PCT在生后3d內波動范圍較大，因此對于早發型新生兒敗血癥的診斷價值還存在一定爭議。

（2）白細胞介素-6（IL-6） IL-6是刺激肝細胞合成和釋放APP的主要細胞因子。IL-6在炎性反應中具有抗炎及促炎作用，其水平高低與疾病嚴重程度密切相關。IL-6可在感染后60min內釋放，2-4h內達高峰，可持續24h，不同胎齡的新生兒敗血癥患兒均有升高。Panere等【10】的研究顯示新生兒敗血癥患兒的IL-6水平經抗菌藥物治療后顯著下降，比較治療前后IL-6水平的變化與敗血癥預后密切相關。Magudurmna等的研究也證實，IL-6是早期診斷新生兒敗血癥的理想指標，當IL-6< 20ug/L時方可考慮停用抗菌藥物。

（3）腫瘤壞死因子（TNF） TNF-α是炎性反應中起介導作用的最重要促炎因子，敗血癥或感染性休克患兒體內TNF-α水平可顯著升高。Atici等【11】研究表明，新生兒敗血癥時TNF-α值顯著升高，且敗血癥休克患兒TNF-α值較敗血癥無休克患兒增高，因此認為TNF-α水平與疾病嚴重程度相關。

（4）白細胞介素-8（IL-8） 1L-8是中性粒細胞和嗜堿性細胞的趨化因子。細菌感染時IL-8水平升高，一般情況下，敗血癥可導致新生兒血清IL-8水平明顯升高，且隨著炎癥的消退，IL-8水平逐漸降低，恢復期可降至正常水平。因此，新生兒敗血癥早期血清IL-8水平檢測可作為療效觀察及病情評估的有效指標。

（5）在新生兒敗血癥中，尤其是極低出生體重兒的敗血癥中出現較早。Edgar[12]等研究結果顯示敗血癥組血液sICAM-I濃度明顯高于非敗血癥組，其診斷新生兒敗血癥的靈敏度可達93%，陰性預測值高達97%。可見sICAM-I在診斷新生兒敗血癥方面的實用價值。

2.病原檢測

（1）病原菌抗原及DNA檢測用已知抗體檢測體液中未知細菌抗原對GBS和大腸桿菌Kl抗原可采用對流免疫電泳、乳膠凝集試驗及酶鏈免疫吸附試驗（ ELISA）等方法，尤其對已使用抗生素者更有診斷價值。上述檢測方法在有條件的醫院可以采用，是診斷新生兒敗血癥的標準之一。

（2）基因聚合酶鏈反應（ PCR） PCR在新生兒敗血癥的診斷具有敏感性高、分辨率高及特異性強等特點。童美琴等[13]通過設計細菌16SrRNA基因保守區引物，建立了可以檢測所有細菌的16SrRNA PCR方法。并證明該方法對細菌的檢測具有高度的特異性；PCR的最小檢出量為1Pg，敏感度為100%，特異度為96.7%，正確診斷指數為0.968。有學者發現PCR和血培養在診斷新生兒敗血癥上有顯著相關性，PCR的陽性、陰性預測值分別為100%、98%；認為用16SrDNA PCR方法測定，可以快速、簡便為新生兒敗血癥提供早期、敏感的病原學診斷依據。

二、并發癥化腦的診斷進展

（一）定義及診斷標準：

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期化膿菌引起的腦膜炎癥。由于新生兒化膿性腦膜炎早期常缺乏特異性的神經系統表現，而多表現為新生兒感染的非特異臨床癥狀，故目前新生兒化腦的診斷仍主要依賴于腦脊液的檢查，國內化腦的腦脊液診斷標準大部分文獻及教材目前仍主要采用第4版《實用新生兒學》里的標準㈣。

（二）危險因素：

化腦的危險因素較多，居首位的即為敗血癥，其他的常見危險因素還有圍生期易感因素如胎膜早破、羊水污染、重度窒息，皮膚感染，呼吸道、消化道感染等，醫源性感染如院內感染，先天性腦脊膜發育異常。

（三）病原菌：

一般認為化膿性腦膜炎的病原菌與敗血癥一致，但并非完全如此，因有些腦膜炎可無敗血癥，而由病原菌直接侵入腦膜或僅有短暫的菌血癥。有人認為新生兒極少有肺炎鏈球菌敗血癥，但國內的新生兒肺炎鏈球菌腦膜炎并不少見[15]。病原方面，國外如美國有研究顯示該國在1969-1989年間的化膿性腦膜炎的病原菌依次為GBS、大腸埃希菌、李斯特菌、克雷伯桿菌、沙門菌及變形桿菌，而國內的新生兒化膿性腦膜炎的病原菌各地不盡相同。

綜上所述，上述敗血癥的新的實驗室診斷方法大多仍處于研究階段，目前國內敗血癥的實驗室檢查仍以血白細胞計數和分類、CRP檢測和細菌培養為主，而頭顱MRI檢查對早期診斷新生兒化膿性腦膜炎腦損害顯示出了不可忽略的診斷價值，值得臨床推廣。

參考文獻：

[1]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕實用新生兒學[M]第4版北京：中國人民衛生出版社2011，349.

[2]Tiskumara，R.，et al.，Neonatalinfections in Asia.Arch Dis ChildFetal Neonatal Ed，2009.94（2）p.F144-8.

[3]中華醫學會兒科學分會新生兒學組，余加林與吳仕孝，新生兒敗血癥診療方案[J]中華兒科雜志，2003，（12）：19-21.

[4]金漢珍，官希吉與黃德民，實用新生兒學[M].第3版.2003，北京：人民衛生出版社.342-349.

[5]Vergnano，S.，et

al.，Neonatal

sepsis：an

internationalperspective.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2005.90（3）：p.F220-4

[6]歐陽穎等.新生兒敗血癥病原學分析[J]中國新生兒科雜志，2007，（5）：302-303.

[7]Muller，B.，et al.，Ubiquitous expression ofthe calcitonin-i genein multiple tissues in response to sepsis.J Clin EndocrinolMetab，2001.86（l）：p.396-404

[8]郝玲等，CD64、降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的價值[J]臨床兒科雜志，2011（3）.

[9]周明莉，蔡愛玲，王雪峰.降鈣素原及c反應蛋白測定在新生兒感染性疾病診斷中的應用[J].國際檢驗醫學雜志，2011，（6）：683-684

[lO]Panero，A.，et al.，lnterleukin 6 in neonates with early and lateonset infection.Pediatr Infect DisL1997.16（4）：p.370-5.

[11]Atici，A.，et al.，Serum tumor necrosis factor-alpha in neonatalsepsis.AmJ Perinat01，1997.14（7）：p.401-4.

[12]Edgar，D.，et al.，A low serum sICAM-1 level may assist in theexclusion of neonatal infection.Biol Neonate，2002.81（2）：p.105 -8.

[13]吳亦棟，童美琴，尚世強.16SrRNA基因PCR加基因芯片雜交快速診斷新生兒敗血癥[J].中華兒科雜志，2004，（42）：663-667

[14]李莉，鐘立，劉鑫新生兒顱內感染的腦脊液細胞學診斷及臨床分析[J].寧夏醫學雜志，2010，（4）：358-359.

[15]張丹MRI早期評估新生兒化膿性腦膜炎的臨床應用價值[J]中國小兒急救醫學，2011.18（3）：217-219.