嬰兒痙攣癥的研究進展

龍易勤

【摘要】嬰兒痙攣癥（infantile spasm，IS），又稱為West綜合征，是臨床常見的一種兒童難治性癲癇綜合征，屬于典型的年齡依賴性癲癇病癥。其臨床特征主要表現為明顯的精神運動發育落后、腦電圖高峰節律紊亂以及反復痙攣發作。本病的發病機制迄今尚未明確，引發該病的因素多種多樣，近年來隨著影像學的不斷發展以及神經免疫學、分子生物學、神經解剖學等臨床學科的不斷完善，臨床研究對于嬰兒痙攣癥的發病原因、病理機制、治療方法等各方面均取得了較大的進步。本文就近年來嬰兒痙攣癥的病因病機及治療的研究進展作進一步分析和探討，具體如下。

【關鍵詞】嬰兒痙攣癥；發病原因；發病機制；研究進展

【中圖分類號】 R71

【文獻標識碼】A

【文章編號】2096-5249（ 2018） 03-164-02

嬰兒痙攣癥（ IS）是嬰兒期的一種常見的難治性癲癇綜合癥，是一種典型的年齡依賴性癲癇，與早期肌陣攣腦病、大田原綜合征以及Lennox--Gastaut綜合征等病癥同屬于年齡依賴性癲癇性腦病。該病具有發病年齡早、發作形式特殊等特點，其臨床癥狀主要包括腦電圖高峰節律紊亂，多表現為隨機的高波幅棘波及慢波；反復痙攣發作，一般為成簇（成串）發作；同時可表現出明顯的精神運動發育遲滯（80%～ 90%）。在1841年，West對IS進行了初步研究，對該病的認識取得了較大的進步，但引起IS發病的因素復雜多樣，其發病機制目前尚未明確，因此在治療方面尚無有效的治療方案，該病多早期發病引發預后較差，疾病發作后患兒多伴有智力運動發育停滯及倒退現象，對患兒生活質量造成嚴重的影響。

1.發病原因

嬰兒痙攣癥根據病因分類可分為特發性、隱源性及癥狀性三種。癥狀性IS為臨床多見病癥，約占IS的85%～ 905，隱源性IS在臨床較為少見。目前已知的嬰兒痙攣癥發病原因約有100種。嬰兒出生前可能引發IS的因素包括：感染、染色體畸形、氨基酸代謝病（苯丙酮尿癥）、基因突變、神經皮膚綜合征（結節性硬化）、先天性腦發育異常（胼胝體發育不良、皮質發育不良、巨腦回）等。嬰兒分娩過程中可能出現IS的致病因素主要有：顱內出血、生產傷害、缺血缺氧性腦病。嬰兒出生后可能引發IS的因素包括：腦外傷、中樞神經系統感染、風疹病毒感染、先天性巨細胞病毒等[1-2]。目前臨床研究認為IS的發生并非與某種特定病原密切相關，多是與兒童生長發育階段因其易感性、脆弱性而易遭受病原襲擊有關，本病的治病病因目前臨床尚未有統一明確的認識。

2.發病機制

IS的致病病因多樣復雜引發其發病機制出現多種假說，但各種假說均總不能完全概述IS的所有臨床特征。多種因素可合并出現嬰兒痙攣癥，但尚未發現與IS存在絕對的因果關系的因素。此外該病經治療后患兒病情變化呈多樣性，療效尚不能統一確定，其發病機制也各不同。

2.1下丘腦一垂體一腎上腺軸功能失調

下丘腦一垂體一腎上腺（HPA）軸功能失調假說（或者CRH過度增高假說）是目前關于嬰兒痙攣癥發病機制研究的較為深入的理論。近年來Shi等研究學者提出，母孕期不良應激的促發下，導致IS發病的各種因素均可在經“共同興奮通路”，促使腦部內在應激系統激活，導致位于驚厥易感腦區和邊緣系統的促腎上腺皮質釋放激素（ CRH）合成及釋放過多，引起腦內CRH水平增高，從而導致生長發育過程中動物神經元損傷及嚴重驚厥發作，進而引起嬰兒痙攣癥[3]。大量的臨床研究發現Is患兒腦脊液中存在高水平的CRH[4]。這可能是IS患兒在生命早期受到各種應激相關事件引起腦區CRH的過度產生和釋放，而此時嬰兒期腦區CRH受體數量和受體表達豐度均處于高峰期，這兩者的結合導致腦干環路中部分腦區持續性癇性放電，誘發嬰兒痙攣發作[4]。可見HPA軸功能性失調可能在IS的發病機制中發揮重要的作用。

2.2 NMDA假說

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體屬于離子型谷氨酸受體亞型，具有獨特的藥理學性質及較為復雜的分子結構，能夠于神經系統發育過程中發揮調節神經元存活、促進樹突、軸突結構發育、參與突觸可塑性形成等生理作用，同時也有利于促進神經元回路的形成[5]。王娟、趙建波等學者通過實施大鼠母孕期強迫冷水游泳實驗，初步建立了母孕期慢性應激反應模型。在對出生13d的幼鼠進行腹腔注射NMDA誘發痙攣后，研究發現母孕期慢性應激反應可對子代幼鼠腦部神經細胞線粒體造成損傷，引發細胞能量代謝變化，促使大腦皮層興奮性NMDA受體增加，導致子代幼鼠痙攣發生率明顯增高[6-7]。

2.3基因作用

遺傳學研究表明IS的發生存在一定的遺傳傾向，研究發現的新致病基因為認識及治療IS提供了新方法[8]。無芒相關同源基因（ arista less related homeobox gene，ARX）多定位于Xp21.3-p22.1區域，而多數X連鎖嬰兒痙攣癥（X-linkedinfantile spasms，ISSX）常攜帶突變ARX。絲氨酸，蘇氨酸激酶9 （STK9）基因在正常女性體細胞中屬于x染色體連鎖性失活，多位于ARX遠端的Xp22.3區域，研究提示，STK9可能屬于ISSX于x染色體上的第二個致病基因[9]。此外腦細胞膜基因突變或離子通道障礙，如鈣敏感性鉀離子通道（ BKCa） β亞基基因缺失以及電壓依賴性鈉通道αl亞基（SCNIA）基因突變可促使腦組織發生去極化，引發興奮性增高，進而誘發嬰兒痙攣癥發生[10]。大腦皮層發育一般會經歷3個階段，即膠質細胞及神經元增殖、神經元遷移、皮質組織形成。最常見的質發育不良（ DCDs）為局灶性腦皮質發育不良（FCD），FCD屬第1階段發育畸形，即膠質細胞及神經元增殖。Kang等研究表明，在404例嬰兒痙攣癥患兒中，發生FCD的有51例，占12.62%。結節性硬化癥（TSC）與FCD具有相似的病理特征，因此兩種疾病具有共同的發病機制[11]。TSC具有遺傳異質性的特，其致病基因包括TSC1及TSC2，而TSC1、TSC2基因突變可引發相應的蛋白產物不足，同時對存在活性的Hamartin-tuberin異源二聚體復合物組裝產生干擾，促使哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（ mTORCI）轉導通路激活，進而對早期細胞增殖、分化及遷移造成影響，引發錯構瘤[12]。

3.IS的治療

3.1激素的治療

激素治療作為目前治療IS的首選藥物，通常使用的激素治療包括促腎上腺皮質激素（ ACTH）、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等。

ACTH是一類三十九肽氨基酸，是維持腎上腺正常形態和功能的重要激素，口服后在胃內被胃蛋白酶破壞而失效，只能注射應用。ACTH治療IS的劑量問題，目前尚無統一標準，有的是通過體質量來計算，有的是通過體表面積計算，有的是固定劑量而不考慮體質量或體表面積。0.4～ 40U/（kg d）或20_150U/（m2.d），或者25-40U/d。療程可達2-6周后緩慢減量。潑尼松是一類合成的皮質激素，潑尼松龍為其初級代謝產物。口服潑尼松、潑尼松龍或靜脈注射甲潑尼龍目前也作為ACTH的替代治療逐漸被神經科醫師所接受。其劑量范圍也不同：潑尼松2～ 3mg/（kg.d），分2、3次服用，療程2～6周；潑尼松龍2-60mg/（kg.d），分2-3次服用，療程2～4周；甲潑尼龍20mg/ （kg.d）靜脈滴注，3次后改口服潑尼松龍，2個月內逐漸減停。潑尼松2mg/（kg.d）效果并不理想，且其癲癇復發率9%～ 100%[13]。潑尼松4mg/（kg.d）或高劑量靜脈注射甲潑尼龍20mg/（kg d）與ACTH治療效果相當，并優于氨己烯酸，而且其激素的不良反應明顯降低”1。

3.2大劑量維素B6

目前，臨床對于維生素B6用于治療痙攣癥患兒的藥理機制尚不明確，其藥理機制多與維生素B6可轉化為吡哆醛--5 -磷酸，進而輔助機體代謝，促進機體興奮閾值升高，從而有效控制痙攣發作。臨床應用大劑量維生素B6可對10%～ 30%的IS患兒發揮有效的治療效果，給藥后血藥濃度迅速升高，起效快，用藥14d后可取得較為滿意的治療效果。維生素B6對隱源性痙攣癥患兒的療效明顯高于癥狀性痙攣癥患兒，同時該藥物是吡哆醇依賴癥的首選治療方法。有學者認為維生素B6治療IS的使用劑量可給予20～ 30mg/（kg.d），同時應該根據患兒治療過程的反應及耐受程度，可在用藥3～ 4d后增加藥量至40～ 50mg/（kg.d），經用藥后其臨床治療有效率可達29.6%。有研究資料表明，采用大劑量維生素B6及小劑量ACTH用于17例患兒的聯合治療中，連續治療1個月后，患兒的臨床總有效率可達80%，且智力發育狀況良好[15]。

3.3 抗癲癇藥物治療

國內學者比較傾向選擇托吡酯、左乙拉西坦藥物治療IS，包括丙戊酸鈉、氯硝基安定、硝基安定等藥物，注意應避免與皮激素及ACTH合用，防止發生拮抗作用。可給予患兒氯硝基安定0.01～ 0.03mg/kg，初始服用分2～3次，可逐漸增加至0.1～ 0.2mg/（kg.d），硝基安定治療劑量為O.l～0.4mg/（kg.d），嬰兒劑量為2.5～ 7.5mg/d[16]。上述兩種藥物均應從小劑量開始服用，據嬰兒病情及耐受度逐漸加量，防止出現呼吸道分泌物增多、肌肉無力、共濟失調、繼發感染等不良反用。丙戊酸鈉治療的初始劑量為20～ 30mg/（kg.d），分3次服用，每周逐漸增加劑量，最大劑量可達到100～300mg/（kg.d），該藥單藥治療可控制70%的患兒痙攣發作，此外應高度重視嬰兒期丙戊酸類的肝毒性。

4.小結與展望

綜上所述，嬰兒痙攣癥發病患兒年齡較小、發作形式特殊，可嚴重損傷嬰兒腦功能，導致智力運動障礙等后遺癥發生。目前對于嬰兒痙攣癥發作的臨床特征及病程發展過程，臨床尚無明確的病因及發病機制認識，故在治療方面尚無有效的治療方案。因此通過從遺傳基因、影像學、病理學等多方面對IS發病機制進行深入研究，對研制新型抗癲癇藥物、提供靶向治療途徑及防治IS具有要意義。

參考文獻：

【1】葉強華，鄭曉菲，王芳，等.嬰兒痙攣研究進展[J]中華婦幼臨床醫學雜志（電子版），2010，6（1）72-74

【2】Osborne JP， Lux A L，Edwards SW， etal. The underlyingetiology ofinfantile spasms （West syndrome）： information from theUnited Kingdom Infantile Spasms Study （U K IS S） on contemporarycauses and their classification[J]. Epilepsia， 20 10，5 1（10）：2168-2174.

【3】Shi XY， Zou LP， Yang G， et al. Prenatal stress exposurehypothesis for infantile spasms [J]. Med Hypotheses， 2012， 78：735-737

【4】 FrostjDJr， Hraehovy R_A. Pathogenesis ofinfantile spasms：a model based on developmental desynchronization J ClinNeurophysioc， 2005， 22（1）： 25-36.

【5】Yamin G.NMDA receptor-dep endent signaling pathwaysthat underlie amyloid beta-protein disruption of LTP in the hippocampus[J].J NeurosciRes， 2009， 87（8）： 1729-1736.

【6】趙建波，鄒麗萍，尚寧秀，等母孕期慢性應激與NMDA誘導的幼鼠痙攣模型的關系[J].臨床兒科雜志，2009， 27（11）：1066-1069.

【7】王娟，鄒麗萍，尚寧秀，等.孕期應激對痙攣幼鼠皮層NMD A受體含量的影響[J] 軍醫進修學院學報，2010， 31（12）：1056-1058

【8】Hsieh DT， Thiele EA. Vigabatrin-related magnetic resonanceimaging abnormalities in an infant with tuberous sclerosis complex andinfantile spasms[J].J Pediatr，2013，162（1）：215

【9】Conti V，Pantaleo M， Barba C，et al.Focal dysplasia of thecerebral cortex and infantile spasms associated with somatic1q21.1-q44 duplication including the AKT3 gene [J]ClinGenet，2014， Aug 5.lEpub ahead ofprint]

【10】Jones K，Minassian BA. Genetic testing in infantile spasmsidentifies a chromosome 13q deletion and retinoblastoma[J].PediatrNeur01，2014，50（5）：522-524.

【11】 Kang JW， Rhie SK， Yu R， etal. Seizure outcome ofinfantilespasms with focal cortical dysplasia [J] Brain Dev，2013，35（8）：816-820

【12】 van Eeghen AM， Nellist M， van Eeghen EE， et al CentralTSC2 missense mutations are assoaated with a reduced risk ofinfantilespasms[J] Epilepsy Res，2013，103（1）：83-87

【13】 Arya R， Shinnar S，Glauser TA. Corticosteroids for thetreatment of in-fantile spasms： a systematic review [J]l.J ChildNeurol， 2012， 27（10）： 1284-1288

【14】林慶，葉露梅小兒癲癇的現代診斷與治療[M].天津：天津科學技術出版社，1996. 68.

【15】梁承瑋.小兒癲癇與癲癇綜合征[M].北京：人民衛生出版社，1997. 23