耐藥性結核病臨床治療進展

游達銘

【摘要】結核病是臨床傳染性極強且病情復雜的一種慢性疾病，在全球廣泛流行，隨著結核病人數不斷增加，臨床上出現抗結核藥物濫用現象，這也成為耐藥性肺結核的主要誘發因素【1】。耐藥性肺結核比一般結核病更為嚴重，患者感染的結核分枝桿菌對抗結核藥物產生耐藥性，治療藥物選擇困難，不易被治愈，且具有持續性的傳播，對公共衛生造成嚴重后患。因此，尋找新型抗結核藥物解決這一現狀成為臨床醫師的研究熱點。

【關鍵詞】結核病；耐藥性；臨床治療策略；研究進展

【中圖分類號】R5

【文獻標識碼】A

【文章編號】2096-5249（ 2018） 03-176-02

近年來，隨著臨床抗結核藥物濫用現象的日趨嚴重，耐藥性肺結核發生率也呈現逐年增加的趨勢。引起此病的病因有以下幾種，分別為：（1）治療方案不合理，往往是在治療時藥物聯合使用搭配上存在問題，或者治療時療程不足均會引發耐藥性。（2）藥物使用不合理，主要有用藥劑量不足，服藥方式不對等問題引起。患者發生耐藥性肺結核后，其治療難度更大，病情反復，遷延不愈，對患者的身心健康帶來嚴重影響。且多種藥物的頻繁使用，大大增加了患者的經濟負擔[1-3]。因此，為解決這一問題需要，必須在采用已肯定有效藥物基礎上，尋找可能更加有效的治療藥物[4-6]。本文對耐藥性結核病臨床用藥的發展進行綜述，為臨床治療耐藥性結核病提供理論基礎，綜述如下：

1 藥物治療

1.1口服藥物治療

目前臨床上普遍使用的口服類抗結核病藥物主要有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四種，均屬于臨床目前口服治療結核病的一線抗菌抑菌藥，均有著共同特點：（1）耐藥性產生期長；（2）生物膜滲透性強：（3）復發率低、副作用小[7-8]。其中，異煙肼是當前應用于臨床殺菌效果最好的抗菌藥，其生物膜穿透性好，具有對各種類型結核分枝桿菌的高度選擇性抗菌藥，由于療效佳、毒性小、價廉、口服方便，是專門用于結核抗菌治療的藥物，其口服吸收率為90%，蛋白結合率甚低，服后1—2小時血清藥物濃度可達峰值[9-10]；不僅如此，異煙肼還可與其它藥物聯合使用，以增強療效。第二種是利福平，這種藥物最低應用濃度為0.02-0.0519/L，為利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，主要針對細胞生存環境中處于間斷繁殖與極速增殖時期的結核分枝桿菌，利福平服藥后1.5～4小時血藥濃度達峰值，口服吸收較好[11-13]；第三種是吡嗪酰胺，在臨床上通常將其與抗結核藥物聯合使用，能對于異煙肼耐藥菌株有抑制效果；第四種乙胺丁醇，此藥不會跟其它各類抗結核藥一起形成交叉耐藥性，可有效抑制細菌大量滋長，能明顯抑制耐異煙肼、鏈霉素的結核分枝桿菌，具有耐藥性產生緩慢的特征，可用于臨床抗結核藥物的聯合使用[14-16]。

1.2 針劑類藥物

此類藥物主要有阿米卡星、鏈霉素、紫霉素等，均屬于氨基糖苷類，其對病菌的抑制機制是通過對結核分枝桿菌蛋白質的合成進行干擾而實現滅菌效果。在針劑類藥物中，以鏈霉素為臨床常用的首選藥物，但相比其他種類的藥物，針劑類藥物不良反應較多，因此，臨床在使用時應慎用，尤其是對處在特殊生理狀態的患者，稍有不慎，輕者加重病情，重者甚至威脅生命[17-18]。

1.3新型藥物

新型藥物的產生條件有以下幾種，其一，是由于近年來醫療水平的不斷提升，生物工程不斷突破，導致現今有越來越多的新型藥物涌進臨床。其二，由于近年來耐藥性結核病發病率的上升，已逐漸成為一種社會問題，導致藥學界也在不斷加大對該病的治療與預防類藥物的研發投入，越來越多的醫療工作者在尋找解決方法，研究出如對脂肪酸和分枝菌酸合成有抑制作用的硫內脂霉素、硫乳霉素，還有一些其他藥物的衍生藥，如利福平類的衍生藥物，近期有以下幾種新型藥物投入了臨床治療試驗期[19-20]。第一種是以R207910為代表的二芳基喹諾酮類化合物，相關試驗數據表明其抗結核療效與已有的同類藥物相比，這種藥物是有關研究者在偶然間發現的，其毒副作用小，見效速度更快，更安全可靠；此藥藥物作用機制為阻斷腺嘌呤核苷三磷酸（ ATP）的合成過程，進而抑制與抵抗分枝桿菌生成，此種抗結核機理是未來臨床上最有可能普遍應用的一種類型，極具應用價值。第二種以PA-824為代表的硝基咪唑并吡喃類化合物，此藥活性甚至比異煙肼還高，在使用此藥治療結核病后發現，其抗菌性在厭氧環境中與異煙肼相差無幾，能抑制細胞壁蛋白質、脂質層的合成，與已有同類藥物相比，其起效強度與甲硝唑相差無幾，對休眠狀態下的桿菌也能起效。

2 外科治療

臨床在治療耐藥性結核病時，除了口服、針劑治療外，還可選擇外科手術治療，此治療不僅是患者在經過口服、針劑治療無效后的一種后備策略，也能主動改善機體病灶，進而減少臨床癥狀。此手術治療可對不可逆性病變情況（肺部出現厚壁局限性空洞）進行肺部病灶切除，但應值得注意的是，此外科手術治療時，必須確保患者心肺功能暫未受損，不僅如此，當患者病灶進行手術切除后，應對其進行化療，時間約為1年左右。

3 免疫治療

臨床在治療耐藥性結核病時，應考慮患者自身免疫功能情況，往往耐藥性結核病患者由于疾病本身加上長期住院治療，導致此類患者存在程度不一的自身免疫功能下降。臨床在對對機體免疫功能情況比較差的患者進行治療時，可采取相應的免疫功能增強治療，如胸腺肽、I L-2等藥，不僅能對耐藥性結核病患者治療時起到較好的輔助作用，患者免疫功能的增強也會極大程度上加快患者康復效果。

4小結

結核病從20世紀中期開始，長期以來都是人們一直普遍關注的公共衛生疾病，作為一種傳播性非常強的慢性病，臨床一直致力于對其治療與防控，但因大量不合理用藥以及病癥治療不夠徹底，使得結核病發病與治療情況逐漸失去控制，自20世紀80年代以來，耐藥性結核病發病率大幅度增加，由于當時治療藥物種類相對較少，患者發生耐藥性結核病后，在治療上極為棘手。隨著現今醫療水平的不斷上升，在選擇治療耐藥性結核病的方案上現有較多選擇性，無論是口服還是針劑藥物，當患者出現一定耐藥性時，可進行聯合用藥，搭配自身免疫系統的調理，往往能較好的治療。臨床與結核病的斗爭已持續多年，并且這項戰斗還將繼續，耐藥性結核病的流行已打響了21世紀新的斗爭篇章，需進一步加大新的臨床治療手段研究與創新，為有效治療耐藥性結核病尋找出更好的治療方法。

參考文獻

[1]鄒鵬，陳麗，朱庭菊等胸腺五肽輔助治療耐藥性肺結核病患者療效及其對免疫功能和血清炎性因子的影響[J].疑難病雜志，2017， 16（12）：1217-1220.

[2]劉然，郭春梅，劉佃香等.線性探針法與傳統藥敏法篩查耐多藥肺結核符合性的研究[J].檢驗醫學，2015，30（7）：766-767.

[3]孟成艷，方筠，王健等上海口岸輸入性傳染性肺結核病患者中結核分枝桿菌北京型特征及耐藥性分析[J].微生物與感染，2015，10（1）：34-39.

[4]許琳，陳連勇，馬利等云南省結核病耐藥性調查[J].預防醫學情報雜志，2015，31（12）：933-937.

[5]宋藝，萬李，陳雙雙等.中國6個省份結核分枝桿菌耐藥狀況及影響因素分析[J].中華流行病學雜志，2016，37（7）：945-948.

[6]羅晶晶，于霞，馬異峰等.高強度熒光分枝桿菌噬菌體φ2GFP10檢測結核分枝桿菌對抗結核藥物耐藥性的價值[J].中華結核和呼吸雜志，2017，40（10）：755-759.

[7]鄒遠嫵，劉尚武，朱蕾等Xpert MTB/RIF檢測結核分枝桿菌及其耐藥性在結核病輔助診斷中的臨床價值[J]臨床肺科雜志，2015，20（3）：568-570

[8]周云泵，陳嬋，林珍等.結核病患者發生耐藥性危險因素分析及對策研究[J]實用預防醫學，2016，23（5）：601-602

[9]張金靜，戎浩，賀擁軍等西藏非醫學類大學生結核病防治知識知曉情況及影響因素[J]中國學校衛生，2017，38（9）：1400-1402.

[10]李雨睛，萬李，陳杏等中國西北四省（區）結核分枝桿菌分離株一線藥物耐藥狀況及其影響因素分析[J].中國人獸共患病學報，2017，33（5）：398-402，422

[11]王忠東，張華強，任志盛等.2012年青島市結核病耐藥性監測分析[J].中國防癆雜志，2015，37（6）：637-640.

[12]郭明日，王冰冰，張麗霞等.PCR-線性探針雜交酶顯色法在結核病診斷與耐藥性檢測中的應用研究[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（7）：1483-1485.

[13]程曦，李亞斐，饒英等.2271例結核病患者耐藥情況的流行病學特征分析[J]重慶醫學，2015，44（12）：1635-1637

[14]胡海娟，鄒圣強耐藥結核病的危險因素分析及風險預測模型的建立[J].重慶醫學，2016，45（16）：2220-2222.

[15]毛寧，孫蕾，梁佳元等遼寧地區結核分枝桿菌的耐藥性及其與基因型的關系[J].中國現代醫學雜志，2017，27（1）：42-45

[16]李曉非，梁桂亮，普冬等基因芯片技術在分枝桿菌菌種鑒定和結核耐藥性檢測中的應用及評價[J].中國實驗診斷學，2015，19（2）：204-207.

[17]申秀麗，蔣明霞，王兆芬等.青海省236株結核分枝桿菌耐藥現狀研究[J].中華疾病控制雜志，2017，21（4）：353-356.

[18]劉洋，王邦興，劉志永等非一線抗結核藥物耐藥機制及耐藥性診斷研究進展[J].遺傳，2016，38（10）：928-939.

[19]貢秀云，張書金，許文等馬鞍山市結核病耐藥性監測結果分析[J].臨床肺科雜志，2016，21（2）：309-314

[20]鮑方進，鄒錚，王紀祥等安徽省結核病定點醫院非耐藥性肺結核患者診治現況分析[J]安徽醫學，2016，37（3）：363-365