基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討白術(shù)—枳實(shí)藥對(duì)治療慢性傳輸型便秘的作用機(jī)制

宗陽 孫明明 樂音子 顏帥

中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）13-1798-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.17

摘 要 目的：探討白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療慢性傳輸型便秘（STC）的作用機(jī)制。方法：借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）檢索中藥白術(shù)、枳實(shí)的化學(xué)成分和作用靶點(diǎn)，通過UniProt、HCBI和PubMed等數(shù)據(jù)庫查詢靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的基因，進(jìn)而運(yùn)用Cytoscape 3.2.1軟件構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)、蛋白相互作用核心網(wǎng)絡(luò)（PPICN）篩選出核心靶點(diǎn)，最后通過DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和基于京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析研究其作用機(jī)制。結(jié)果：共篩選出了26個(gè)活性化合物，其中化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)包含21個(gè)活性化合物和相應(yīng)靶點(diǎn)142個(gè)，核心靶點(diǎn)涉及前列腺素內(nèi)過氧化物合酶1（PTGS1）、PTGS2等。PPICN包含302個(gè)蛋白，關(guān)鍵蛋白涉及融合基因NTRK1、帕金森基因PARK2、抑癌基因TP53等。GO功能富集分析得到GO條目741個(gè)（P<0.05），其中生物過程條目457個(gè)、分子功能條目131個(gè)、與細(xì)胞組成相關(guān)的條目153個(gè)。KEGG通路富集篩選得到106條信號(hào)通路（P<0.05），涉及EB病毒感染通路、病毒致癌作用通路、絲裂原活化蛋白激酶通路等。結(jié)論：白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)通過多靶點(diǎn)、多通路來治療STC，這為進(jìn)一步深入探討其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)以及作用機(jī)制提供了參考。

關(guān)鍵詞 白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)；慢性傳輸型便秘；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；靶點(diǎn)；基因；信號(hào)通路

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the mechanism of Atractylodes macrocephala-Citrus aurantium couplet medicine on slow transit constipation （STC）. METHODS： With the aid of traditional Chinese medicine system pharmacology platform （TCMSP）， chemical components and targets of A. macrocephala and C. aurantium were retrieved. The target genes were queried through UniProt， HCBI and PubMed databases. Cytoscape 3.2.1 software was used to establish compound-targets （genes） networks and protein-protein interaction core network （PPICN） so as to screen key target. The mechanism of its action was studied through gene ontology （GO） function enrichment analysis by DAVID database and based on the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） pathway enrichment analysis. RESULTS： A total of 26 active compounds were screened. The compound-targets （genes） network contained 21 active compounds and 142 corresponding targets； key targets involved PTGS1， PTGS2， etc. PPICN contained 302 proteins， and key proteins involved fusion gene NTRK1， parkinson gene PARK2， antioncogene TP53， etc. The analysis of GO function enrichment obtained 741 Go item （P<0.05）， including 457 biological process items， 131 molecular function items and 153 cell composition related items. There were 106 signal pathways （P<0.05） in the KEGG pathway enrichment screening， involving EB virus infection pathway， viral carcinogenesis pathway， MAPK pathway and so on. CONCLUSIONS： A. macrocephala-C. aurantium couplet medicine treat STC through multiple target and multiple pathway. It provides reference for further study of their material basis and mechanism of action.

KEYWORDS Atractylodes macrocephala-Citrus aurantium couplet medicine； Slow transit constipation； Network pharmacology； Target； Gene； Signaling Pathway

慢性傳輸型便秘（Slow transit constipation，STC）是一種多發(fā)病，于1986年首次提出，是指由于大腸功能紊亂、傳導(dǎo)失常而導(dǎo)致的排便周期延長和排便困難，屬慢性、原發(fā)性、功能性、結(jié)腸性和傳輸緩慢性便秘[1]。但其發(fā)病機(jī)制和病因目前尚不清楚，可能與胃腸激素水平紊亂、胃腸動(dòng)力不足、Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）數(shù)量及形態(tài)變化、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）遞質(zhì)含量、腸道菌群失衡等有關(guān)[2-5]。隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，生活節(jié)奏的加快以及人類精神心理等因素的影響，STC的發(fā)病率顯著升高。臨床上主要采用緩瀉劑和促動(dòng)力劑、生物反饋和手術(shù)等方法對(duì)STC進(jìn)行治療，但治療滿意度不高，且副作用大，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。

白術(shù)為菊科植物白術(shù)的根莖，自古以來就被譽(yù)為“健脾補(bǔ)氣第一要藥”，對(duì)脾胃系統(tǒng)的大部分疾病（包括功能性便秘）都能起到一定的治療作用，臨床上多用生白術(shù)治療STC，療效顯著[6]。枳實(shí)為蕓香科酸橙及其變種甜橙的干燥幼果，主要用于治療積滯內(nèi)停、痞滿脹痛、大便不通等癥狀[7]。白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病已有上千年歷史，最早見于《金匱要略》中的枳術(shù)湯，兩藥配伍，有健脾理氣通滯之功[8-9]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)在促進(jìn)胃腸動(dòng)力方面明顯優(yōu)于單味藥組[10]。與西醫(yī)相比，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體思想，辨證論治。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，從而對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)（Nodes）進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對(duì)信號(hào)通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的治療效果，降低毒副作用，從而提高新藥臨床試驗(yàn)的成功率，節(jié)省藥物的研發(fā)費(fèi)用。鑒于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可通過對(duì)多種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及多水平相互連接的分析來闡述中藥多成分、多靶點(diǎn)、多通路的潛在的作用機(jī)制[11-12]，筆者擬通過應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療STC的作用機(jī)制，為白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療STC提供細(xì)胞和分子層面的參考。

1 資料與方法

1.1 白術(shù)、枳實(shí)成分查詢

借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)[13]（TCMSP，網(wǎng)址為http：//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php），以“白術(shù)”“枳實(shí)”為關(guān)鍵詞檢索白術(shù)、枳實(shí)的化學(xué)成分。

1.2 活性化合物及靶標(biāo)蛋白的篩選

口服生物利用度（Oral bioavailability，OB）是藥物吸收、分布、代謝、排泄（ADME）中最重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之一，其表示口服藥物的有效成分或活性基被吸收到達(dá)體循環(huán)并被吸收的速度與程度，OB值越高通常表示藥物的生物活性分子的類藥性（Drug likeness，DL）越好[14-15]。因此，借助TCMSP數(shù)據(jù)平臺(tái)，篩選出白術(shù)、枳實(shí)化合物中符合OB≥30%和DL≥0.15的化學(xué)成分作為活性成分及相關(guān)靶標(biāo)蛋白。

1.3 靶標(biāo)蛋白基因名的確定及化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

借助UniProt、HCBI和PubMed等數(shù)據(jù)庫查詢靶標(biāo)蛋白對(duì)應(yīng)的基因名，并用Cytoscape 3.2.1（網(wǎng)址為http：//www.cytoscape.org/）軟件構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)，分析化合物和靶點(diǎn)間的度（Degree）值。

1.4 蛋白相互作用的構(gòu)建及其核心網(wǎng)絡(luò)的篩選

蛋白相互作用核心網(wǎng)絡(luò)（Protein-protein interaction core network，PPICN）是指從生物化學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和遺傳網(wǎng)絡(luò)的角度研究化合物與疾病相關(guān)蛋白分子之間的相關(guān)性[16]。為了進(jìn)一步了解白術(shù)-枳實(shí)靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)在蛋白水平上的作用機(jī)制，本研究將篩選到的靶點(diǎn)上傳至在線網(wǎng)站STRING 10.5（網(wǎng)址為https：//string-db.org）上，獲取蛋白相互作用的關(guān)系，進(jìn)而將得到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.2.1軟件篩選化合物與疾病之間的共有核心基因，進(jìn)而得到PPICN圖。

1.5 核心靶點(diǎn)的通路分析

為了進(jìn)一步了解上述篩選出的核心基因的功能以及在信號(hào)通路中的作用，將篩選得到的白術(shù)-枳實(shí)配伍治療功能性便秘靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫[17]（網(wǎng)址為https：//david.ncifcrf.gov/home.jsp），通過輸入靶基因名稱列表并限定物種為人，將所有靶基因名稱校正為其官方名稱（Official gene symbol），經(jīng)上述數(shù)據(jù)庫檢索和轉(zhuǎn)化操作，設(shè)定閾值P<0.05，進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和基于京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，并用在線繪圖網(wǎng)站Omishare Tools（網(wǎng)址為http：//www.omicshare.com/tools/index.php/）將其結(jié)果可視化。

2 結(jié)果

2.1 活性成分及靶標(biāo)蛋白的篩選結(jié)果

通過TCMSP檢索到白術(shù)、枳實(shí)中共有化合物240個(gè)，其中110個(gè)來自白術(shù)，130個(gè)來自枳實(shí)。以O(shè)B≥30%和DL≥0.15為標(biāo)準(zhǔn)，篩選出活性化合物26個(gè)，其中7個(gè)來自白術(shù)，19個(gè)來自枳實(shí)，白術(shù)、枳實(shí)中含有的26個(gè)活性化合物的基本信息見表1。

2.2 化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建結(jié)果

白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)圖見圖1（圖中菱形節(jié)點(diǎn)代表白術(shù)的化合物分子，方形節(jié)點(diǎn)代表枳實(shí)的化合物分子，圓形節(jié)點(diǎn)代表藥物靶點(diǎn)，每條邊則表示化合物分子與靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系，節(jié)點(diǎn)的大小與節(jié)點(diǎn)的Degree值呈正比）。

由圖1可知，化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)圖中共包括163個(gè)節(jié)點(diǎn)（21個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)、142個(gè)靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)）和335條邊，表1的26個(gè)活性化合物中有5個(gè)未參與網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。在網(wǎng)絡(luò)中，一個(gè)節(jié)點(diǎn)的Degree值表示網(wǎng)絡(luò)中與節(jié)點(diǎn)相連的路線的條數(shù)。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)篩選Degree值較大的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，這些連接化合物或靶點(diǎn)較多的節(jié)點(diǎn)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中起到樞紐的作用，可能是關(guān)鍵的化合物或者靶點(diǎn)。在該網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)化合物平均與16個(gè)靶點(diǎn)相互作用，每個(gè)靶點(diǎn)平均與2.35個(gè)化合物相互作用，因此白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)中存在一個(gè)化合物與多個(gè)靶點(diǎn)之間的相互作用，同時(shí)也存在不同化合物共同作用于同一個(gè)靶點(diǎn)的現(xiàn)象，這體現(xiàn)了中藥多成分與多靶點(diǎn)之間共同作用的機(jī)制。從化合物的角度，有57%的化合物的作用靶點(diǎn)≥10個(gè)，其中作用靶點(diǎn)≥25個(gè)的化合物有5個(gè)；Degree值排名前5位的化合物分別是M23、M19、M21、M24、M8，分別能與57、36、34、31、28個(gè)靶點(diǎn)蛋白發(fā)生相互作用。從靶點(diǎn)的角度，Degree值排名前2位的是前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）和PTGS1，分別能與16、11個(gè)化合物發(fā)生相互作用。

2.3 靶標(biāo)蛋白基因名的確定及PPICN的構(gòu)建結(jié)果

白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)與STC的PPICN圖見圖2（圖中節(jié)點(diǎn)表示蛋白，每條邊則表示蛋白與蛋白之間的相互作用關(guān)系）。

由圖2可知，圖中共包含302個(gè)節(jié)點(diǎn)，9 816條邊，其中，Degree值大于100的節(jié)點(diǎn)占到38.74%，Degree 值排名前5位的節(jié)點(diǎn)是融合基因NTRK1、帕金森基因PARK2、抑癌基因TP53、APP、EGFR。

2.4 核心靶點(diǎn)的通路分析結(jié)果

DAVID中GO功能富集分析得到GO條目741個(gè)（P<0.05），其中生物過程（BP）條目457個(gè)，分子功能（CC）條目131個(gè)，細(xì)胞組成（MF）相關(guān)的條目153個(gè)。KEGG通路富集篩選得到106條信號(hào)通路（P<0.05），涉及EB病毒感染通路、病毒致癌作用通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等，白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療STC核心靶點(diǎn)KEGG富集分析的前30條通路圖見圖3。

3 討論

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)主要含有揮發(fā)油、內(nèi)酯類化合物、多糖、苷類等[18]，具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、抗菌消炎等作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)也有一定作用，還能調(diào)節(jié)免疫功能[19]。枳實(shí)主要含有揮發(fā)油、生物堿類和黃酮類等[20]，具有調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、抗氧化、消炎鎮(zhèn)痛等作用，臨床上多用于消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病的治療[21]。兩藥配伍，一升一降，一走一守，一急一緩，相互制約，相互為用，助其升清降濁之樞機(jī)，以達(dá)補(bǔ)而不滯、消不傷正、健脾強(qiáng)胃、消食化積、消痞除滿之功[22]。

從化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)可以看出，白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)中白芷屬腦、獨(dú)活素、圣草酚、香蜂草苷和木犀草素等成分與靶點(diǎn)PTGS1和PTGS2的關(guān)系最為密切。PTGS又叫環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase，COX），是生物體內(nèi)前列腺素合成起始步驟的關(guān)鍵酶，是生物活性脂類調(diào)節(jié)物包括前列腺素、血栓烷素和前列環(huán)素等各家族的前體。PTGS存在兩種同功酶[23]：結(jié)構(gòu)型（PTGS1、COX-1）和誘導(dǎo)型（PTGS2、COX-2），兩者在表達(dá)水平、基因調(diào)控和分子特性上都有極顯著的區(qū)別。Shi XZ等[24]報(bào)道COX-2參與了梗阻后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生，在結(jié)腸不完全機(jī)械性腸梗阻大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，梗阻近端擴(kuò)張的腸環(huán)行平滑肌收縮活性顯著降低，COX-2 mRNA和蛋白的表達(dá)顯著上調(diào)；在拉伸試驗(yàn)中體外腸平滑肌條和培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞也出現(xiàn)了COX-2的表達(dá)水平升高；并且應(yīng)用COX-2選擇性抑制劑NS-398可恢復(fù)腸平滑肌條和培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞的收縮性；而且，COX-2基因缺陷小鼠梗阻后腸運(yùn)動(dòng)功能降低的程度顯著減弱。白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)是否通過調(diào)節(jié)COX從而治療STC需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，但這也為后期研究提供了方向。

綜上所述，本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)的化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)和治療STC的作用機(jī)制進(jìn)行了探索性研究。研究結(jié)果初步驗(yàn)證了該藥對(duì)的基本藥理學(xué)作用和相關(guān)機(jī)制，并為進(jìn)一步深入探討作用機(jī)制奠定了良好基礎(chǔ)。從KEGG通路分析結(jié)果可以看出，白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)可以通過調(diào)節(jié)EB病毒感染通路、病毒致癌作用通路、MAPK通路等來治療STC，雖然與目前研究最多的干細(xì)胞因子（SCF）/SCF受體（c-Kit）[25]、一氧化氮（NO）/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）/絲氨酸蛋白激酶（PKG）[26]、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）/GFRα1/神經(jīng)細(xì)胞黏附因子（NCAM）[27]、Ca2+/鈣調(diào)蛋白（CaM）/激球蛋白輕鏈激酶（MLCK）[28]、磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）[29]等典型的治療STC信號(hào)通路不大相同，但說明了白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療STC是以多靶點(diǎn)、多通路的形式來發(fā)揮作用的。鑒于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的局限性，課題組后期將圍繞物質(zhì)基礎(chǔ)-藥效學(xué)評(píng)價(jià)-通路驗(yàn)證等開展實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步為白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療STC以及后期的藥物開發(fā)提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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（收稿日期：2018-01-02 修回日期：2018-03-09）

（編輯：林 靜）