磷酸奧司他韋顆粒劑聯(lián)合蒲地藍消炎口服液治療兒童流感疑似病例的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

陳圣潔 東蕾 蔣春穎 姜海燕 徐梅先

中圖分類號 R956 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1810-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.20

摘 要 目的：評價磷酸奧司他韋顆粒劑聯(lián)合蒲地藍消炎口服液治療兒童流感疑似病例的有效性和經(jīng)濟性。方法：采用實際臨床試驗（PCT）設(shè)計方法，將180例兒童流感疑似病例隨機分為對照組和試驗組，每組90例。對照組口服磷酸奧司他韋顆粒劑，試驗組在此基礎(chǔ)上加服蒲地藍消炎口服液。收集患兒的臨床效果和成本數(shù)據(jù)，從患者角度進行成本-效果分析，運用多元線性回歸和二元Logistic回歸分別對成本和效果進行敏感度分析。結(jié)果：實際納入對照組80例、試驗組82例。兩組患兒的臨床有效率分別是80.00%、95.12%，不良反應(yīng)發(fā)生率、合并用藥（除聯(lián)用抗生素外）、依從性等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；平均藥品成本分別是119.27、171.82元，平均總成本分別是203.46、257.03元；藥品的增量成本-效果比（ICER）為347.55，總成本的ICER為354.30。敏感度分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析一致。結(jié)論：磷酸奧司他韋顆粒劑聯(lián)合蒲地藍消炎口服液治療兒童流感疑似病例的療效優(yōu)于磷酸奧司他韋顆粒劑單用，但是磷酸奧司他韋顆粒劑單用更具有經(jīng)濟性。

關(guān)鍵詞 流感；兒童；磷酸奧司他韋顆粒劑；蒲地藍消炎口服液；成本效果分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness and economics of Oseltamivir phosphate granules combined with Pudilan xiaoyan oral liquid in the treatment of suspected case of children influenza. METHODS： A pragmatic clinical trial （PCT）was conducted. A total of 180 suspected case of children influenza were randomly divided into control group and trial group， with 90 cases in each group. Control group was given Oseltamivir phosphate granules orally. Trial group was additionally given Pudilan xiaoyan oral liquid on the basis of control group. Clinical effects and cost data of children were collected. Cost-effectiveness analysis was conducted from a point of view of the patient. Sensitivity analysis of cost and effectiveness was conducted by multiple linear regression and binary Logistic regression. RESULTS： Totally 80 cases were included in control group， and 82 cases were included in trial group. The response rates of 2 groups were 80.00% and 95.12%. There were no statistical significance in the incidence of ADR， drug combination except for combination of antibiotics （P>0.05）； average drug costs were 119.27 and 171.82 yuan， and average total costs were 203.46 and 257.03 yuan. Incremental cost-effectiveness ratio （ICER） of drug was 347.55 and ICER of total cost was 354.30. The results of sensitivity analysis were consistent with that of basic analysis. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Oseltamivir phosphate granules combined with Pudilan xiaoyan oral liquid is better than Oseltamivir phosphate granules alone in the treatment of suspected case of children influenza. But Oseltamivir phosphate granules alone are more economical.

KEYWORDS Influenza； Children； Oseltamivir phosphate granules； Pudilan xiaoyan oral liquid； Cost-effectiveness analysis

流感暴發(fā)疫情發(fā)生時間具有明顯的季節(jié)性，河北省為冬春季流行[1]，此時醫(yī)院急診科以發(fā)熱為主要癥狀的疑似流感患兒明顯增多。兒童不僅是流感高發(fā)人群（5歲以下兒童更易發(fā)展為嚴重病例），而且經(jīng)常將流感病毒傳給家庭成員或作為傳染源帶入學(xué)校、幼兒園和社區(qū)，引起大量兒童缺課，父母缺勤，造成家庭和社會沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[2]。目前，神經(jīng)氨酸酶抑制劑雖然能有效治療流感，但是流感病毒變異快且易產(chǎn)生耐藥性[3]。中藥在抗流感方面有其獨特優(yōu)點，不良反應(yīng)相對較低且不易形成耐藥性[4]。磷酸奧司他韋顆粒是《兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）》[2]推薦的治療藥物，而且顆粒劑適合兒童服用。蒲地藍消炎口服液具有清熱解毒、消腫利咽的作用，張捷等[5]對蒲地藍消炎口服液的Meta分析也證實其治療小兒上呼吸道感染有效且安全性好。我院醫(yī)師也常將磷酸奧司他韋顆粒與其合用于治療流感早期癥狀，但二者合用是否真的有價值，目前相關(guān)研究較少。因此本文采用實際臨床試驗（PCT）設(shè)計，探討磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合蒲地藍消炎口服液治療兒童疑似流感病例的療效，并從患者的角度對二者成本-效果進行分析，以期為臨床合理用藥提供一定的參考。

1 資料來源

采用前瞻性研究方法，收集河北省兒童醫(yī)院符合《兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）》[2]中診斷標(biāo)準的疑似流感患兒，共入組180例。采用隨機對照方法，依據(jù)納入標(biāo)準將合格的患兒隨機分為對照組和試驗組，各90例。所有患兒家屬簽署知情同意書。

1.1 納入標(biāo)準

（1）2017年1～3月為流感季節(jié)，選取該時段在河北省兒童醫(yī)院急診科就診的疑似流感患兒；（2）年齡11個月至6歲；（3）男女不限；（4）腋下體溫>38 ℃，伴或不伴有下列呼吸道癥狀（鼻塞、流涕、咽部紅腫痛或咳嗽）；（5）上述癥狀出現(xiàn)時間≤48 h。

1.2 排除標(biāo)準

（1）發(fā)病前使用過其他抗病毒藥物；（2）明確對本試驗藥物過敏者；（3）實驗室檢查有發(fā)生細菌感染高度可能性的患兒；（4）半年內(nèi)接種過流感疫苗者。

1.3 研究資料

本研究因受訪者不同意繼續(xù)參與研究、電話錯誤或者無人接聽，造成失訪退出試驗18例（對照組10例、試驗組8例），最終對照組入組患兒80例，試驗組入組患兒82例。兩組患兒基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患兒治療前的基本情況見表1。

2 方法

2.1 給藥方案

對照組患兒口服磷酸奧司他韋顆粒劑（宜昌長江藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20080763，規(guī)格：15 mg×10袋）；試驗組患兒在對照組基礎(chǔ)上加服蒲地藍消炎口服液（濟川藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字Z20030095，規(guī)格：10 mL×12支）。用法用量按照藥品說明書進行，療程3～5 d。此外囑咐患兒家長讓患兒多休息、多飲水。給藥期間如患兒體溫≥38.5 ℃，醫(yī)師可以為患兒開具解熱鎮(zhèn)痛藥；咳嗽嚴重時可以開具止咳化痰藥；有細菌感染指征時可以開具抗生素等。所用藥品均可通過醫(yī)院處方備查。

2.2 效果的確定

觀察患兒的臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。為每位入組患兒準備一張日記卡，記錄每日患兒的體溫（每日測2次取均值）、流感癥狀、不良反應(yīng)發(fā)生情況（若有，還需記錄治療情況）、合并用藥情況及依從性。第一次由醫(yī)師填寫并根據(jù)《中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中流行性感冒癥狀分級量化評分表[6]進行首次評分，評分為主癥得分和次癥得分之和。主癥表現(xiàn)為發(fā)熱溫度，≤37.2 ℃為0分，37.3～37.9 ℃為2分，38～38.5 ℃為4分，>38.5 ℃為6分；流行性感冒癥狀分級量化中次癥評分標(biāo)準見表2。

之后醫(yī)師教會家長每日按照日記卡上內(nèi)容如實記錄患兒情況。第6天收回家長記錄的日記卡片由醫(yī)師進行療后評分。癥候療效判定標(biāo)準[6]：以療效指數(shù)為臨床有效率的評價指標(biāo)。療效指數(shù)（%）=（首次評分-療后評分）/首次評分×100%。治愈：療效指數(shù)≥95%，體溫恢復(fù)正常，感冒癥狀體征消失；顯效：療效指數(shù)70%～95%，體溫恢復(fù)正常，感冒癥狀體征明顯改善；有效：療效指數(shù)30%～70%，體溫較前降低，感冒主要癥狀部分消失；無效：療效指數(shù)<30%，感冒癥狀體征無明顯改善甚至還加重。臨床有效率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.3 成本的確定

此次試驗患兒的就診費用全部為門診費用，不屬于醫(yī)保報銷范圍，為患兒家庭的實際支付成本，包括直接成本和間接成本。直接成本指直接醫(yī)療成本和非醫(yī)療成本，直接醫(yī)療成本包含急診診療費、檢查費和藥費。直接非醫(yī)療成本包括家屬陪護、食宿和交通費等。間接成本包括誤工費。由于此次患兒均系門診治療，不涉及家屬陪護、食宿費，又因為條件所限，未收集到患兒家屬的交通費和誤工費，所以本研究僅計算直接醫(yī)療成本（出現(xiàn)不良反應(yīng)產(chǎn)生的費用計入直接醫(yī)療成本）。按照2017年河北省三級甲等醫(yī)院收費標(biāo)準，急診診療費11.00元，血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白檢查費分別為24.99元和46.00元；藥品價格執(zhí)行京津冀集中招標(biāo)采購價格，磷酸奧司他韋顆粒劑零售價52.88元/盒，蒲地藍消炎口服液零售價51.08元/盒。其他費用按實際發(fā)生計算。

2.4 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

本研究中，因試驗組聯(lián)合用藥成本必然比對照組單用磷酸奧司他韋顆粒劑高，故本研究將根據(jù)效果指標(biāo)進行評價：（1）若試驗組效果指標(biāo)值低于對照組，則直接判斷試驗組成本-效果較差；（2）若試驗組效果指標(biāo)值優(yōu)于對照組，則在計算兩組成本-效果比（C/E）的基礎(chǔ)上，采用增量成本-效果（ICER）評價其經(jīng)濟性。若試驗組的ICER<對照組C/E ，則判定試驗組具有經(jīng)濟性，反之對照組具有經(jīng)濟性[7-8]。

2.5 敏感度分析

由于在成本-效果分析中許多因素是不確定的，必須通過變化這些參數(shù)來檢驗結(jié)果的敏感性和穩(wěn)定性。影響因素包括藥品價格、成本、臨床有效率、不良反應(yīng)、合并用藥以及依從性等。本研究除了對價格因素進行敏感度分析外，為了排除混雜因素的影響，還分別選用多元線性回歸和二元Logistic回歸模型對成本和效果進行敏感度分析。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料比較用卡方檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，服從正態(tài)分布的比較用t檢驗；不服從正態(tài)分布的，采用非參數(shù)Mann-Whitney U秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 效果

3.1.1 臨床有效率 本研究用兩種方法對有效率進行了統(tǒng)計學(xué)處理：臨床有效率按等級資料比較采用的是非參數(shù)Mann-Whitney U秩和檢驗，按二分類變量比較采用卡方檢驗，結(jié)果表明，兩種方法結(jié)果一致，兩組患兒臨床有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），試驗組優(yōu)于對照組。兩組患兒臨床有效率比較見表3。

3.1.2 不良反應(yīng) 對照組患兒用藥后出現(xiàn)惡心3例、嘔吐2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率 7.5% 。試驗組患兒用藥后出現(xiàn)腹瀉2例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率3.66%。采用Fisher精確檢驗，結(jié)果顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.325>0.05）。據(jù)家長反饋，各組出現(xiàn)的上述不良反應(yīng)較輕微，出現(xiàn)后沒有影響患兒繼續(xù)服藥治療。對照組發(fā)生皮疹的1例患兒給予地氯雷他定口服、復(fù)方酚爐甘石洗液外用。患兒均在第一天出現(xiàn)惡心，均未治療。試驗組出現(xiàn)腹瀉患兒給予雙酶散口服，其他未予以處理。這與何春卉、王麗君和儲開東等[9-11]報告的奧司他韋不良反應(yīng)大致相同。并沒有出現(xiàn)像楊景秀等[12]報道的37.21%的不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與其試驗用的劑型有關(guān)。

3.1.3 合并用藥 經(jīng)卡方檢驗，兩組患兒只有聯(lián)用抗生素時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組多于試驗組，其他合并用藥情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患兒的合并用藥比較見表4。

對照組患兒使用的解熱鎮(zhèn)痛藥包括萘普生片、布洛芬栓、布洛芬混懸液（滴劑）及右旋布洛芬混懸液；止咳化痰中藥包括清金糖漿、桔貝合劑、百蕊顆粒。在12例有細菌感染指征的患兒中，使用頭孢類制劑的有8例，使用阿奇霉素的有4例。試驗組患兒使用的解熱鎮(zhèn)痛藥包括萘普生片、布洛芬混懸液（滴劑）及右旋布洛芬混懸液，有6例患兒同時被開具2種以上的上述藥物；使用的止咳化痰中藥包括安兒寧顆粒、桔貝合劑、百蕊顆粒。在4例細菌感染患兒中，2例使用了頭孢類制劑，2例口服了阿奇霉素顆粒。

3.1.4 依從性 在調(diào)查中若患兒出現(xiàn)少服漏服、自行更換藥物、未按療程服用的均視為不依從，沒有上述3種情況的視為依從，兩組患兒的依從性比較見表5。

3.2 成本

兩組患兒的藥品和總成本數(shù)據(jù)經(jīng)K-S檢驗（P<0.05）均不服從正態(tài)分布，因此采用非參數(shù)Mann-Whitney U秩和檢驗對其進行檢驗。結(jié)果顯示，兩組患兒的藥品和總成本差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），試驗組成本高于對照組。兩組患兒的成本比較見表6。

3.3 成本-效果分析

由于試驗組有效率高于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義，所以先計算兩組C/E，再以成本較低的對照組作參照，計算ICER判斷其經(jīng)濟性。C/E是單位效果所花費的成本，比值越小經(jīng)濟性越好。ICER是一個方案與另一個方案相對成本和效果之差的比值。兩組患兒的成本-效果分析結(jié)果見表7。

由表7可知，本研究中對照組的藥品C/E和總成本C/E都低于試驗組，說明獲得相同的效果對照組需要的成本較低。試驗組藥品成本的ICER（347.55）大于對照組的C/E（149.09），判定對照組具有經(jīng)濟性。試驗組總成本的ICER（354.30）大于對照組的C/E（254.33），同樣是對照組具有經(jīng)濟性。只按藥品成本計算的話，試驗組想多獲得1個單位的效果需要多花費347.55元，若按總成本計算，試驗組要想多獲得1個單位的效果需要多花費354.30元。

3.4 敏感度分析

3.4.1 價格的影響 2017年8月底河北省醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)改收費標(biāo)準發(fā)生調(diào)整，藥品實行零差價，藥品價格均降低15%，急診診療費提高到30元，進行敏感度分析。兩組患兒的敏感度分析結(jié)果見表8。

由表8結(jié)果表明，價格的變動不會影響分析結(jié)果，試驗組總成本的ICER（313.82）還是大于對照組的C/E（260.46），仍然是對照組經(jīng)濟，證明此分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

3.4.2 成本的多元線性回歸分析 由于成本數(shù)據(jù)屬于連續(xù)數(shù)值型計量資料，本文采用多元線性回歸模型[13]，分別以藥品成本和總成本為因變量，以所有可能影響因素為自變量進行了敏感度分析。兩組數(shù)據(jù)的多元線性回歸結(jié)果顯示，殘差服從正態(tài)分布且方差膨脹因子VIF<10（認為無多重共線性）；調(diào)整R2分別為0.440和0.465，說明該模型擬合效果較好。根據(jù)SPSS 19.0軟件輸出結(jié)果，兩組方案（組別）的藥品成本和總成本比較P=0.000，均具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組成本顯著高于對照組。與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。成本多元線性回歸結(jié)果見表9。

3.4.3 效果的二元Logistic回歸分析 Logistic回歸分析屬于概率型非線性回歸，盡管本研究在分組時采用數(shù)字表法進行，但是由于樣本量有限，其他影響治療效果的因素在兩組內(nèi)的分布仍有可能不均衡，需要對構(gòu)成混雜的所有因素進行驗證。本次研究以是否有效為因變量，其他因素為協(xié)變量進行了二元Logistic回歸，結(jié)果Hosmer 和Lemeshow檢驗P>0.05；分類表預(yù)測96.3%，說明模型能很好擬合觀察數(shù)據(jù)。效果的二元Logistic回歸分析結(jié)果見表10。

由表10結(jié)果表明，兩組方案（組別）對于有效率具有顯著影響（P<0.05），與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。

4 討論

近年來奧司他韋聯(lián)合中藥治療流感的研究時有報道，孫寶霞等[14]報道磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合小兒牛黃清心散中西醫(yī)結(jié)合治療流感效果顯著，姜天俊等[15]研究奧司他韋聯(lián)合蓮花清瘟膠囊治療甲型H1N1流感顯示可能有利于改善流感癥狀，儲開東[11]報道磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合板藍根顆粒治療流感樣患兒見效快、療效佳、不良反應(yīng)少、安全可靠。本研究中的蒲地藍消炎口服液成分為蒲公英、苦地丁、板藍根和黃芩，具有清熱解毒、消腫利咽的作用，與磷酸奧司他韋顆粒劑聯(lián)合應(yīng)用，其療效和不良反應(yīng)均優(yōu)于單用磷酸奧司他韋顆粒劑，說明中西藥聯(lián)用發(fā)揮了協(xié)同作用，提高了療效，降低了不良反應(yīng)。

雖然本研究采用數(shù)字表法進行了隨機分組，但考慮到兒童病情發(fā)展較成人快的特點，醫(yī)師根據(jù)患兒的實際情況給予接近日常實際應(yīng)用狀態(tài)下的個體化治療，研究過程中未作過多干預(yù)，因此存在較多混雜因素對結(jié)果產(chǎn)生干擾，所以有必要對成本效果可能產(chǎn)生影響的混雜因素全部納入回歸模型進行控制。從表10可以看出，組別（兩組方案）、體溫、依從性、中性粒細胞是否正常和C反應(yīng)蛋白是否正常是效果的獨立影響因素。從表9可以看出，組別（兩組方案）、年齡、再次就診和聯(lián)用抗生素是總成本的獨立影響因素。組別（兩組方案）對成本和效果都有顯著影響，與基礎(chǔ)分析一致。再次就診對成本有顯著影響，但對于效果沒有造成顯著影響。中性粒細胞和C反應(yīng)蛋白是否正常對效果有顯著影響，由于本研究沒有收集更詳細的資料故未做分析。

本文研究顯示用藥依從性顯著影響了藥物的治療效果，依從的患兒有效率比不依從的顯著提高，這與李洪超等[16]報道依從性對成人流感樣癥狀的影響不完全一致，今后需要擴大樣本量做進一步的研究探討。由于兒童的生理解剖和心理等特點，國內(nèi)有研究資料顯示，兒科用藥的依從性為65.3%～70%[17-18]。而在本次研究中，兩組的依從性都超過了這一數(shù)據(jù)，可能與兩種干預(yù)藥物口感較好，無不良氣味，兒童易于接受有很大關(guān)系，且本研究療程短，家長對患兒疾病重視程度高，課題組人員也對家長進行過用藥宣傳指導(dǎo)。

在研究中，將合并用藥分成聯(lián)用抗生素、聯(lián)用止咳藥和聯(lián)用解熱鎮(zhèn)痛藥這3種因素納入模型進行了回歸，雖然在實際治療過程中合并用藥較頻繁，但僅聯(lián)用抗生素對總成本有顯著影響，其他均未顯著影響本研究的結(jié)果。在抗生素的使用上，對照組有12例（15%）使用，試驗組僅有4例（4.88%）使用，試驗組抗生素使用率明顯低于對照組，說明磷酸奧司他韋顆粒劑與蒲地藍消炎口服液合用比單用磷酸奧司他韋顆粒劑能顯著降低抗生素的使用率，這與蒲地藍消炎口服液方中4種成分對多種細菌具有抑制作用有關(guān)[19-20]。

本文對比了磷酸奧司他韋顆粒劑、磷酸奧司他韋顆粒劑聯(lián)合蒲地藍消炎口服液治療疑似流感患兒的療效、成本、不良反應(yīng)等，在不良反應(yīng)上，在各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義的同時，進一步運用成本-效果分析得出單用磷酸奧司他韋顆粒劑更具經(jīng)濟性。若從患者角度出發(fā)，由于受經(jīng)濟承受能力、思想觀念和對身體健康要求的不同，家長可能會有不同的選擇，他們可能更愿意接受有效率高的治療方案。但是由于我國沒有制定關(guān)于流感的成本-效果閾值標(biāo)準，而且世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的ICER值和人均GDP關(guān)系的評價標(biāo)準更適用于慢性疾病的成本-效用分析，并不適合像流感這類的急性疾病，且質(zhì)量調(diào)整生命年值是通過量表評分獲得的，由于患兒的理解能力和表達能力都欠缺，這種情況下得到的數(shù)據(jù)可能是不真實的，存在偏差，故本文沒有使用這種標(biāo)準。

國內(nèi)外報道的流感疑似病例在流感流行季節(jié)48 h內(nèi)予磷酸奧司他韋治療效果顯著的臨床研究，其流感病毒檢測陽性率均超過60%[9]，有的達到82%[11]。表明對可疑的流感患兒，無需一定要等待實驗室病原學(xué)確認結(jié)果再使用抗病毒藥物，所以本研究考慮到上述情況和經(jīng)濟性的原因未作病毒檢測，這也與我院醫(yī)師實際的診療習(xí)慣是一致的。在此次研究中，對可能影響成本的交通費及間接成本等資料未進行調(diào)查收集，結(jié)果存在一定的偏倚和誤差，今后尚需增大樣本量，進一步客觀地探討磷酸奧司他韋在兒童流感疾病治療中的有效性、安全性和經(jīng)濟性。

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（收稿日期：2018-01-11 修回日期：2018-05-17）

（編輯：鄒麗娟）