XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預后影響的Meta分析

向安玲 莊瑞春 章卓 彭玲

摘 要 目的：系統評價DNA修復基因X線修復交叉互補1（XRCC1）基因Arg399Gln位點多態性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預后的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Embase、Medline、Cochrane圖書館、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫，收集XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案的敏感性及其臨床預后的相關性的隊列研究，提取資料并按照紐卡斯爾-渥太華量表評價質量后，采用Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入5項研究，合計681例卵巢癌患者。按照XRCC1基因Arg399Gln位點多態性檢測結果分為野生型（Arg/Arg）、突變雜合型（Arg/Gln）和突變純合型（Gln/Gln）。Meta分析結果顯示，Arg/Gln型與Arg/Arg型[OR=1.01，95%CI（0.23，4.55），P=0.977]、Gln/Gln型與Arg/Arg型[OR=0.97，95%CI（0.12，7.63），P=0.969]、Arg/Gln+Gln/Gln型與Arg/Arg型[OR=0.95，95%CI（0.19，4.69），P=0.948]、Arg/Arg+Arg/Gln型與Gln/Gln型[OR=1.06，95%CI（0.34，3.32），P=0.920]、Arg/Arg+Gln/Gln型與Arg/Gln型[OR=0.92，95%CI（0.45，1.88），P=0.829]、攜帶Arg與Gln等位基因[OR=0.92，95%CI（0.33，2.56），P=0.877]卵巢癌患者的化療敏感性比較，差異均無統計學意義。Arg/Gln型與Arg/Arg型[HR=1.09，95%CI（0.79，1.52），P=0.592]、Gln/Gln型與Arg/Arg型[HR=1.16，95%CI（0.35，3.82），P=0.812]卵巢癌患者的總生存期比較，差異均無統計學意義。僅有1項研究顯示XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者的無進展生存期無關（P>0.05）。結論：XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案的敏感性及臨床預后無關，該位點多態性不能作為卵巢癌患者化療敏感性及臨床預后的判斷指標。

關鍵詞 卵巢癌；XRCC1基因；Arg399Gln；基因多態性；鉑類藥物；化療敏感性；預后

中圖分類號 R737.31；R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-1968-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.22

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effects of DNA repair gene XRCC1 Arg399Gln polymorphism on platinum-based chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Embase， Medline， Cochrane Library， VIP， CNKI， CBM and Wanfang database， cohort studies on the relationship of XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism with platinum-based combination chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer were collected. Meta-analysis was performed by using Stata 12.0 statistical software after data extraction and quality evaluation with Newcastle-Ottawa scale. RESULTS： A total of 5 studies were included， involving 681 patients with ovarian cancer. According to the detection results of XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism， they were divided into wild genotype（Arg/Arg）， mutant heterozygote genotype（Arg/Gln） and mutant homozygote genotype（Gln/Gln）. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in chemotherapy sensitivity between Arg/Gln genotype and Arg/Arg genotype[OR=1.01，95%CI（0.23，4.55），P=0.977]， Gln/Gln genotype and Arg/Arg genotype[OR=0.97，95%CI（0.12，7.63），P=0.969]， Arg/Gln+Gln/Gln genotype and Arg/Arg genotype[OR=0.95，95%CI（0.19，4.69），P=0.948]， Arg/Arg+Arg/Gln genotype and Gln/Gln genotype[OR=1.06，95%CI（0.34，3.32），P=0.920]， Arg/Arg+Gln/Gln genotype and Arg/Gln genotype[OR=0.92，95%CI（0.45，1.88），P=0.829]， Arg and Gln allele[OR=0.92，95%CI（0.33，2.56），P=0.877] of patients with ovarian cancer. There was no statistical significance in overall survival time between Arg/Gln genotype and Arg/Arg genotype[HR=1.09，95%CI（0.79，1.52），P=0.592]， Gln/Gln genotype and Arg/Arg genotype[HR=1.16，95%CI（0.35，3.82），P=0.812] of patients with ovarian cancer. Only one study showed that XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism was not associated with progression-free survival time in patients with ovarian cancer（P>0.05）. CONCLUSIONS： XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism is not associated with platinum-based chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer； its polymorphism can not be used as judgment index for chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer.

KEYWORDS Ovarian cancer； XRCC1 gene； Arg399Gln； Gene polymorphism； Platinum； Chemotherapy sensitivity； Prognosis

卵巢癌是女性常見的生殖器惡性腫瘤之一，其病死率位居婦科惡性腫瘤之首。手術輔以化療是治療卵巢癌的主要手段，但實際上有很多患者在確診時已處于晚期，無法接受手術，化療可能是其抗腫瘤治療的唯一選擇[1]。鉑類藥物對絕大多數實體瘤具有良好的治療效果，以其為基礎的聯合化療是卵巢癌的一線化療方案，但仍有部分患者表現出對鉑類藥物耐受[2]。有研究表明，DNA損傷修復[包括堿基切除修復（Base excision repair，BER）]能力增強是引起卵巢癌患者對鉑類藥物耐受的主要機制[2]?，F有關于卵巢癌患者對鉑類藥物耐受的研究較多，其中受眾多學者關注的是X線修復交叉互補1（X-ray repair cross-complementing 1，XRCC1）基因（包括Arg399Gln等多態性位點）[3]。XRCC1基因是BER途徑上的關鍵基因，可通過與DNA聚合酶β、DNA連接酶Ⅲ相互作用來參與BER過程，修復由鉑類藥物造成的DNA損傷，最終導致患者對鉑類藥物耐受[4]。目前，關于XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者對以鉑類為基礎的聯合化療方案的敏感性及其臨床預后的相關性研究結果并不一致[5-6]。為此，本研究采用Meta分析方法系統評價了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預后的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隊列研究。語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 經病理組織學確診的卵巢癌患者，并進行了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性檢測，檢測方法為聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性法（PCR-RFLP）或熒光標記探針法（TaqMan）。按檢測結果將患者分為Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln型，且各基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。

1.1.3 干預措施 采用以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案，如順鉑或卡鉑+環磷酰胺或紫杉醇或多西他賽或依托泊苷等，至少化療4個周期以上。

1.1.4 結局指標 依據實體瘤療效評定標準（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評定療效，包含化療敏感性[以客觀緩解率表示，客觀緩解率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%]、總生存期（Overall survival，OS）和無進展生存期（Progression-free survival，PFS）。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗或卵巢癌細胞株試驗研究；②重復發表的文獻；③報告數據不全的文獻；④不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Embase、Medline、Cochrane圖書館、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫，檢索時限均從建庫起至2017年8月。中文檢索詞包括：“X線修復交叉互補基因”“XRCC”“XRCC1”“基因”“變異”“多態性”“卵巢上皮癌”“卵巢癌”“卵巢惡性腫瘤”等；英文檢索詞包括：“X-ray repair cross-complementing 1”“XRCC”“XRCC1”“Ovarian cancer”“Ovarian carcinoma”“Ovarian tumor”“Epithelial ovarian cancer”“Polymorphism”“SNP”“Variant”“Gene”“Genetic”等。根據各數據庫特點，結合自由詞和各數據庫的主題詞，運用布爾邏輯符、通配符和范圍運算符等制訂檢索式；同時，通過手工檢索方式篩選納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價

由兩位研究者獨立篩選文獻并進行方法學質量評價，若提取資料時意見不一致則由雙方協商解決，或交由第三方判斷。提取數據內容包含：研究基本信息、干預措施及結局指標等。方法學質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[7]，評價內容包括：1）研究人群確定：各組代表性（1分）、各組確定方法（2分）和研究起始時是否有要觀察的結局指標（1分）；2）組間可比性：設計和統計時是否考慮組間可比性（2分）；3）結果測量：對結果的評價是否充分（1分）、結果發生后隨訪時間是否足夠長（1分）和隨訪內容是否充分（1分）。質量評分總分為9分，≥6分者為高質量研究。

1.4 統計學方法

數據采用Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。首先，采用χ2檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準α=0.1），當P≥0.1、I 2<50%時，表明各研究結果間無異質性，采用固定效應模型（Fixed effect model）分析；反之則采用隨機效應模型（Random effect model）分析。若納入數據不能進行Meta分析，則進行描述性分析?；熋舾行杂帽戎当龋∣dds ratio， OR）表示，PFS和OS用風險比（Hazard ratio， HR）表示，以95%置信區間（Confidence interval，CI）評估效應量。采用交換檢驗模型的方式進行敏感性分析，采用Beggs檢驗與Eggers檢驗評估發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果、納入研究基本信息和方法學質量評價結果

初檢獲得文獻60篇，剔除重復文獻12篇；閱讀文題或摘要后排除明顯不符合納入與排除標準的文獻39篇；最后通過仔細閱讀全文再排除4篇；最終有5篇文獻符合“1.1”項下要求[5-6，8-10]。其中，中文文獻3篇[5-6，8]、英文文獻2篇[9-10]，共計有681例卵巢癌患者。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

納入的5項研究中，1項[6]的NOS總評分為6分，3項[5， 8-9]為8分，1項[10]為9分。所有研究的NOS總評分均不低于6分，表明本研究納入的文獻質量較高，詳見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 化療敏感性 3項研究[5-6，8]報道了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對卵巢癌患者以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案敏感性的影響。其中，共顯性模型分析結果顯示，XRCC1基因Arg399Gln突變雜合型（Arg/Gln）與野生型（Arg/Arg）患者的化療敏感性比較，各研究間有異質性（I 2=85.9%，P=0.001），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖2A。Meta分析結果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統計學意義[OR=1.01，95%CI（0.23，4.55），P=0.977]。XRCC1基因Arg399Gln突變純合型（Gln/Gln）與野生型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質性（I 2=87.3%，P<0.001），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖2B。Meta分析結果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統計學意義[OR=0.97，95%CI（0.12，7.63），P=0.969]。

顯性模型分析結果顯示，XRCC1基因Arg399Gln 位點Arg/Gln+Gln/Gln型與Arg/Arg型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質性（I 2=89.1%，P<0.001），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統計學意義[OR=0.95，95%CI（0.19，4.69），P=0.948]。

隱性模型分析結果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點 Arg/Arg+Arg/Gln型與Gln/Gln型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質性（I 2=71.3%，P=0.031），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統計學意義[OR=1.06，95%CI（0.34，3.32），P=0.920]。

超顯性模型分析結果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點Arg/Arg+Gln/Gln型與Arg/Gln型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質性（I 2=59.4%，P=0.085），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統計學意義[OR=0.92，95%CI（0.45，1.88），P=0.829]。

等位基因模型分析結果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點等位基因Arg與Gln攜帶者的化療敏感性比較，各研究間有異質性（I 2=89.5%，P<0.001），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統計學意義[OR=0.92，95%CI（0.33，2.56），P=0.877]。

2.2.2 OS 有研究分析了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對接受以鉑類藥物為基礎的聯合化療的卵巢癌患者OS的影響，且均為共顯性模型分析。其中，3項研究[5，9-10]比較了XRCC1基因Arg399Gln突變雜合型與野生型患者的OS，各研究間無異質性（I 2=0，P=0.714），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖7A。Meta分析結果顯示，兩組患者OS比較，差異無統計學意義[HR=1.09，95%CI（0.79，1.52），P=0.592]。2項研究[5，10]比較了XRCC1基因Arg399Gln突變純合型與野生型患者的OS，各研究間有異質性（I 2=73.5%，P=0.052），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖7B。Meta分析結果顯示，兩組患者OS比較，差異無統計學意義[HR=1.16，95%CI（0.35，3.82），P=0.812]。

2.2.3 PFS 納入研究中只有1項[5]報道了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對接受以鉑類藥物為基礎的聯合化療的卵巢癌患者PFS的影響。其結果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與其PFS無關[Arg/Gln型vs. Arg/Arg型：HR=1.22，95%CI（0.85，1.74），P=0.281；Gln/Gln型 vs. Arg/Arg型：HR=1.01，95%CI（0.49，2.05），P=0.987；Arg/Gln+Gln/Gln型 vs. Arg/Arg型：HR=1.12，95%CI（0.76，1.65），P=0.562][5]。

2.3 敏感性分析

交換Meta分析模型，進行敏感性分析。結果顯示，化療敏感性和OS兩個指標的合并分析結果一致，表明本文的Meta分析結果較為穩定。

2.4 發表偏倚分析

本文采用Beggs和Eggers檢驗評估發表偏倚，結果見表3。由表3可知，本研究所得結論未見發表偏倚，較為可靠。

3 討論

鉑類藥物作為臨床上常用的化療藥物，對食管癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等多種實體瘤有良好的抗腫瘤細胞生長的作用，以其為基礎的聯合化療方案目前仍是卵巢癌的一線化療方案[1]。但腫瘤細胞對鉑類藥物耐藥將導致化療失敗，從而可能導致疾病進展加速，嚴重影響卵巢癌患者的生存質量[2]。鉑類藥物可通過破壞腫瘤細胞DNA的結構和功能、造成其功能損傷來發揮抑制腫瘤細胞生長的作用。上述損傷可通過DNA修復途徑修復，從而使得鉑類藥物的化療效果受到影響[1]。DNA損傷修復途徑及其機制是近年來鉑類藥物耐藥研究的重要方向，其中研究較多的相關基因包括核苷酸切除修復交叉互補酶1、著色性干皮病基因組D、谷胱甘肽巰基轉移酶P1和XRCC1基因等[4]。

XRCC1基因位于人類染色體19q13.2～13.3，大小為31.9 kb。其編碼蛋白為支架蛋白，參與BER過程，在DNA損傷修復途徑中具有十分重要的作用，故XRCC1基因多態性可能影響腫瘤細胞對鉑類藥物化療的敏感性[11]。XRCC1基因編碼區Arg399Gln密碼子位于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase， PARP）結合區域，其基因突變可導致編碼的氨基酸結構發生改變，使編碼蛋白的BER過程受到影響，從而影響腫瘤患者鉑類藥物的化療效果[5]。但現有研究的結果尚不一致，故筆者系統查閱了相關研究文獻，采用Meta分析方法分析了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預后的影響。

本文最終納入5項研究，共計681例卵巢癌患者。Meta分析結果顯示：（1）采用5種基因模型對XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎的聯合化療敏感性的相關性進行合并分析。結果發現，XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性無關。（2）在接受以鉑類藥物為基礎的聯合化療后，XRCC1基因Arg399Gln位點突變型（Arg/Gln和Gln/Gln）卵巢癌患者的OS與野生型卵巢癌患者無明顯差異。（3）僅有1項研究報道了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對接受以鉑類藥物為基礎的聯合化療的卵巢癌患者PFS的影響，故無法進行合并分析。但該研究表明，XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者PFS無關。

綜上所述，本次Meta分析顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點多態性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案的敏感性及其臨床預后無關，該位點多態性不能作為卵巢癌患者化療敏感性及臨床預后的判斷指標。但本研究存在如下局限性：（1）納入研究的化療方案及化療周期存在差異；（2）納入研究均未考慮患者生活方式及生活水平對預后的影響；（3）納入研究均未考慮腫瘤分期對卵巢癌患者化療敏感性及臨床預后的影響，上述局限可能會對合并分析結果造成一定的影響；（4）納入研究只比較了Arg/Gln型與Arg/Arg型以及Gln/Gln型與Arg/Arg型卵巢癌患者的OS，故本次Meta分析僅能對共顯性基因模型進行合并分析，無法對其他4種基因模型進行評價；（5）納入研究僅有1項考察了XRCC1基因Arg399Gln位點多態性對卵巢癌患者PFS的影響，無法進行合并分析。上述局限均可能會對最終結論造成一定的影響，故本研究結論仍需大樣本量、高質量的臨床研究進一步驗證。

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（收稿日期：2017-10-18 修回日期：2018-03-18）

（編輯：張元媛）