陳皮復(fù)方止咳含片制備工藝優(yōu)化及質(zhì)量控制

譚娥玉 唐興榮 葉國(guó)強(qiáng) 王賢兒 關(guān)琴笑

摘 要 目的： 優(yōu)化陳皮復(fù)方止咳含片的制備工藝，并建立測(cè)定其中橙皮苷含量的方法。方法：以含片口感、外觀、崩解時(shí)限和硬度評(píng)分為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)篩選生姜用量、乳糖-甘露醇質(zhì)量比、薄荷油用量、甜菊糖用量及硬脂酸鎂用量，以優(yōu)化陳皮復(fù)方止咳含片的制備工藝。采用高效液相色譜法測(cè)定橙皮苷的含量，色譜柱為InfinityLab Poroshell 120 EC-C18，流動(dòng)相為甲醇-醋酸-水（35 ∶ 4 ∶ 61，V/V/V），流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為283 nm，柱溫為25 ℃，進(jìn)樣量為5 μL。結(jié)果：最佳制備工藝1倍量處方中生姜用量為7 g，乳糖-甘露醇質(zhì)量比為2 ∶ 1，薄荷油用量為1 mL，甜菊糖用量為0.15%（以藥材粉末和填充劑總質(zhì)量計(jì)），硬脂酸鎂用量為0.5%（以制得干顆粒質(zhì)量計(jì)）。橙皮苷檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.045 0～0.450 0 mg/mL（r=0.999 9）；定量限為3.50 ng，檢測(cè)限為1.05 ng；精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于1%；加樣回收率為97.99%～101.65%（RSD=1.53%，n=6）。結(jié)論：該工藝制備的陳皮復(fù)方止咳含片口感好，外觀完整光潔、色澤均勻，崩解時(shí)限適宜，硬度較高，制備工藝穩(wěn)定、可行。

關(guān)鍵詞 陳皮復(fù)方止咳含片；制備工藝；優(yōu)化；正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)；橙皮苷；含量測(cè)定；質(zhì)量控制

中圖分類(lèi)號(hào) R283；R284 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）14-1935-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.15

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize the preparation technology of Compound Citrus reticulata buccal tablets， and to establish a method for content determination of hesperidin. METHODS： Using the taste， appearance， disintegrating time and hardness score as evaluation indexes， L9（34）orthogonal test was used to screen the amount of Zingiber officinale， ratio of lactose-mannitol. The preparation technology of Compound C. reticulata buccal tablets was optimized. The content of hesperidin was determined by HPLC. The determination was performed on InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 column with mobile phase consisted of methanol-acetic acid-water （35 ∶ 4 ∶ 61，V/V/V） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelength was set at 283 nm， and column temperature was 25 ℃. The sample size was 5 μL. RESULTS： The optimal preparation technology included Z. officinale 7 g， lactose-mannitol ratio of 2 ∶ 1， peppermint oil 1 mL， stevioside 0.15% （by total amount of medicinal powder and filler）， magnesium stearate 0.5% （by the weight of dry granule）. The linear range of hesperidin was 0.045 0-0.450 0 mg/mL （r=0.999 9）. The quantitation limit was 3.50 ng， and detection limit was 1.05 ng. RSDs of precision， stability and repeatability tests were all lower than 1%； the recoveries was 7.99%-101.65%（RSD=1.53%， n=6）. CONCLUSIONS： Compound C. reticulata buccal tablets prepared by this technology are good in taste， complete and smooth in appearance， uniform in color， suitable in disintegration time and high hardness. The preparation technology is stable and feasible.

KEYWORDS Compound Citrus reticulata buccal tablets； Preparation technology； Optimization； Orthogonal test； Hesperidin； Content determination； Quality control

陳皮復(fù)方止咳含片處方由《御纂醫(yī)宗金鑒》中的加味二陳湯加減而成[1]，該方由陳皮、生姜、桔梗、蘇子、甘草等5味藥材組成，具有理氣化痰、清利咽喉的功效，主要用于治療風(fēng)痰引起的初期咳嗽。本課題組考慮將該方研制為含片，以方便攜帶，且含片可使藥物直達(dá)患處而迅速起效，進(jìn)而能快速緩解初期咳嗽的癥狀。本研究以口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法對(duì)陳皮復(fù)方止咳含片的配比及輔料進(jìn)行篩選，以優(yōu)化其制備工藝，并參考相關(guān)文獻(xiàn)[2-3]以高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定方中君藥陳皮的主要有效成分橙皮苷的含量，以完善其質(zhì)量控制。

1 材料

1.1 儀器

1260 InfinityⅡ型HPLC儀，包括四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱、二極管陣列檢測(cè)器、色譜工作站 （美國(guó)Agilent公司）；ME104型電子分析天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；WH-800型超聲波清洗機(jī)（濟(jì)寧萬(wàn)和超聲電子設(shè)備有限公司）；DHG-9070型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；TDP-5T型單沖壓片機(jī)（興化市祥和制藥機(jī)械有限公司）；ZP210型全封閉式旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（上海天凡藥機(jī)制造廠）；XL-08B型400克密封型搖擺式粉碎機(jī)（廣州市旭朗機(jī)械設(shè)備有限公司）；YD-1型片劑硬度測(cè)試儀（天津市精拓儀器科技有限公司）；BJ-2A型智能崩解儀（天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司）。

1.2 藥品、藥材與試劑

橙皮苷對(duì)照品（成都曼思特生物科技有限公司，批號(hào)：MUST-17032502，純度：98.76%）；陳皮復(fù)方止咳含片（江門(mén)市五邑中醫(yī)院自制，批號(hào)：20171026、20171210、20171227，規(guī)格：0.8 g/片）；陳皮藥材（批號(hào)：A1600601）、生姜藥材（批號(hào)：A1601414）、桔梗藥材（批號(hào)：A1600807）、蘇子藥材（批號(hào)：A1601104）、甘草藥材（批號(hào)：A1601080）均購(gòu)于培力（南寧）藥業(yè)有限公司；甲醇（色譜純，瑞典Oceanpak公司）；其余試劑均為分析純，水為雙蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

原料藥材按處方比例混合，并經(jīng)粉碎機(jī)粉碎，過(guò)40目篩得藥材粉末；將藥材粉末與輔料混勻后，以85%乙醇制軟材，過(guò)10目篩制粒；干燥，過(guò)10目篩整粒，均勻噴灑薄荷油，低溫干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片。

2.2 輔料篩選

2.2.1 填充劑的選擇 根據(jù)本方日服用劑量及片質(zhì)量，確定藥材粉末與填充劑的用量比為1 ∶ 1。參考相關(guān)文獻(xiàn)[4-15]，以口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度為考察指標(biāo)篩選填充劑，同時(shí)參考2015年版《中國(guó)藥典》（四部）片劑的溶化性中崩解時(shí)限檢查法[15]，并參考相關(guān)文獻(xiàn)[8-10]制定含片的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式：總評(píng)分=口感評(píng)分×0.3+外觀評(píng)分×0.2+崩解時(shí)限評(píng)分×0.3+硬度評(píng)分×0.2。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1，不同填充劑種類(lèi)及比例對(duì)含片評(píng)分的影響見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，當(dāng)填充劑為乳糖-甘露醇（1.5 ∶ 1，m/m）時(shí)，含片的口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度均較好，易于制粒。

2.2.2 矯味劑及潤(rùn)滑劑的選擇 選用甜菊糖及薄荷油為矯味劑，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，以1倍處方量計(jì)算，甜菊糖用量為藥材粉末和填充劑總量的0.15%～0.25%時(shí)，甜度適宜；噴灑薄荷油1～1.5 mL時(shí)，清涼感較適宜。于制得的干顆粒中加入約為顆粒質(zhì)量0.5%的硬脂酸鎂，混勻，采用固定圓錐法測(cè)定顆粒休止角。結(jié)果顯示，制得的顆粒具有良好的流動(dòng)性，休止角均小于40°，可滿足生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)顆粒流動(dòng)性的要求。

2.3 處方中生姜用量的考察

含片的辛辣感主要來(lái)源于生姜，在處方中生姜的用量范圍內(nèi)，以1倍處方量計(jì)算，選擇3個(gè)生姜用量水平（6、7、8 g）進(jìn)行單因素考察，以乳糖-甘露醇（1.5 ∶ 1，m/m）（藥材粉末與填充劑的用量比為1 ∶ 1）、0.15%甜菊糖（以藥材粉末和填充劑總量計(jì)）、薄荷油1 mL、0.5%硬脂酸鎂（以制得干顆粒質(zhì)量計(jì)），按“2.1”項(xiàng)下方法制備含片。結(jié)果表明，生姜用量為6～7 g時(shí)，含片辛辣感合適。

2.4 顆粒干燥條件的優(yōu)選

在含片制備過(guò)程中，顆粒干燥條件可直接影響含片的成型、外觀、口感等。取適量濕顆粒進(jìn)行干燥試驗(yàn)，以含水量3%～5%為標(biāo)準(zhǔn)，考察不同干燥溫度（55、65、75 ℃）和干燥時(shí)間（30、60、90 min）對(duì)顆粒質(zhì)量的影響。結(jié)果表明，干燥溫度在55 ℃時(shí)，顆粒質(zhì)量好，但需干燥90 min，效率較低；干燥溫度為65 ℃、干燥時(shí)間為60 min時(shí)，顆粒質(zhì)量好，且顏色未明顯加深；干燥溫度為75 ℃時(shí)，顆粒顏色明顯加深，且此時(shí)部分顆粒易粘結(jié)成團(tuán)。因此，選擇65 ℃干燥60 min為顆粒的干燥條件。

2.5 工藝優(yōu)化

由于生姜用量、乳糖-甘露醇質(zhì)量比、薄荷油用量及甜菊糖用量均對(duì)陳皮復(fù)方止咳含片的質(zhì)量有顯著影響，為優(yōu)化含片的制備工藝，采用L9（34）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察生姜用量（A）、乳糖-甘露醇質(zhì)量比（B）、薄荷油用量（C）、甜菊糖用量（D）4個(gè)因素，每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平，以口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度評(píng)分為指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。因素與水平見(jiàn)表3，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表4，方差分析結(jié)果見(jiàn)表5。

由表4、表5可知，4個(gè)因素對(duì)含片質(zhì)量的影響程度排序?yàn)锳>B>C>D，即生姜用量>乳糖-甘露醇質(zhì)量比>薄荷油用量>甜菊糖用量，其中生姜用量與乳糖-甘露醇質(zhì)量比對(duì)含片質(zhì)量有顯著影響（P<0.05）。最優(yōu)工藝條件為A3B3C1D1，即1倍量處方中生姜用量為7 g，乳糖-甘露醇質(zhì)量比為2 ∶ 1，薄荷油用量為1 mL，甜菊糖用量為0.15%（以藥材粉末和填充劑總質(zhì)量計(jì)）。

2.6 工藝驗(yàn)證

按“2.5”項(xiàng)下最優(yōu)工藝條件A3B3C1D1，將藥材粉末與輔料混勻后，以85%乙醇制軟材（緊握成團(tuán)，觸之即散），過(guò)10目篩制粒；于65 ℃干燥60 min后，過(guò)10目篩整粒，均勻噴灑薄荷油，低溫干燥，加入0.5%硬脂酸鎂（以制得干顆粒質(zhì)量計(jì)），混勻，壓片。結(jié)果，所得含片外觀光滑完整，色澤光潔、均勻，口感適宜，崩解時(shí)限控制在18 min左右，硬度較高，提示該工藝可行、穩(wěn)定，符合實(shí)際生產(chǎn)要求。

2.7 含量測(cè)定

2.7.1 色譜條件 色譜柱：InfinityLab Poroshell 120 EC-C18（150 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-醋酸-水（35 ∶ 4 ∶ 61，V/V/V）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：283 nm；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。

2.7.2 溶液的制備 精密稱取橙皮苷對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL含0.45 mg的對(duì)照品溶液。 另取含片樣品8片，研細(xì)，取約3 g，精密稱定，加甲醇25 mL，超聲（功率：800 W，頻率：40 kHz）提取30 min，冷卻，經(jīng) 0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。制備缺少陳皮的陰性樣品，按上述供試品溶液制備方法進(jìn)行制備，即得陰性對(duì)照溶液。

2.7.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 取“2.7.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照溶液各適量，按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜，詳見(jiàn)圖1。由圖1可知，供試品色譜中在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上有相同的色譜峰，且陰性對(duì)照溶液對(duì)測(cè)定無(wú)干擾，理論板數(shù)按橙皮苷峰計(jì)應(yīng)不低于2 000。

2.7.4 線性關(guān)系考察 精密吸取“2.7.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量，倍比稀釋?zhuān)贸绕ぼ障盗袑?duì)照品溶液（0.045 0、0.056 3、0.112 5、0.225 0、0.450 0 mg/mL），按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以橙皮苷檢測(cè)質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x，mg/mL）、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=6 495.431 9x+8.989 0（r=0.999 9）。結(jié)果表明，橙皮苷檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.045 0～0.450 0 mg/mL。

2.7.5 定量限與檢測(cè)限考察 精密吸取“2.7.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量，倍比稀釋?zhuān)础?.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。按信噪比為10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計(jì)算定量限、檢測(cè)限。結(jié)果，橙皮苷的定量限為3.50 ng，檢測(cè)限為1.05 ng。

2.7.6 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.7.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量，按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，記錄峰面積。結(jié)果，橙皮苷峰面積的RSD為0.33%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.7.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取供試品溶液（批號(hào)：20171026）適量，于室溫下放置0、4、8、16、24 h時(shí)按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果，橙皮苷峰面積的RSD為0.67%（n=5），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.7.8 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取樣品（批號(hào)：20171026）適量，共6份，按“2.7.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算樣品含量。結(jié)果，橙皮苷平均含量為1.029 2 mg/g，RSD為0.54%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.7.9 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含量樣品（批號(hào)：20171026）約1.5 g，共6份，精密稱定，加入一定量的對(duì)照品溶液，按“2.7.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見(jiàn)表6。

2.7.10 樣品含量測(cè)定 分別取3批樣品各適量，按“2.7.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.7.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，平行測(cè)定3次，記錄峰面積并計(jì)算樣品含量，結(jié)果見(jiàn)表7。

3 討論

含片應(yīng)選擇口感較好的輔料為填充劑，以提高患者的用藥依從性。常用的填充劑有甘露醇、乳糖、糊精、淀粉、糖粉等。其中，甘露醇易溶于水，無(wú)引濕性，且在口腔含化過(guò)程中有負(fù)熱效應(yīng)，故在口腔中溶解后可出現(xiàn)清涼爽口感，是咀嚼片、含片的主要填充劑之一[16]；乳糖易溶于水，無(wú)引濕性，具有良好的流動(dòng)性和可壓性，性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，制成的片劑光潔、美觀，硬度適宜，釋放藥物較快[16]；糊精較少單獨(dú)、大量用作填充劑，而常與糖粉、淀粉配合使用，淀粉-糊精-糖粉（7 ∶ 1 ∶ 1，m/m/m）為片劑常用的填充劑[16-17]。在預(yù)試驗(yàn)中，單純以乳糖或甘露醇為填充劑，口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度方面均可達(dá)到較好效果，但在制粒過(guò)程中損耗較大，僅能制成少量顆粒，因此單一輔料不適合作為本含片的填充劑。以淀粉-糊精-糖粉（7 ∶ 1 ∶ 1，m/m/m）為填充劑時(shí)，含片表面出現(xiàn)麻點(diǎn)，光潔度較差，口感欠佳，易裂片。糊精分別與乳糖、甘露醇混合或三者混合的效果亦欠佳。但以乳糖-甘露醇（2 ∶ 1，m/m）為填充劑時(shí)，含片口感、外觀、崩解時(shí)限、硬度則更佳，且易于制粒。

甜菊糖是一種天然的非營(yíng)養(yǎng)型高倍甜味劑，也是一種低熱值的糖苷，其甜度是蔗糖的200～300倍，而熱量?jī)H為蔗糖的0.4%左右；而且其用量較少，對(duì)顆粒制備和壓片影響較小[18]。噴灑適量薄荷油可提高含片口感，使含片具清涼感，可更好地緩解咽喉的不適。因此，選擇甜菊糖和薄荷油作為矯味劑。

顆粒為含片制備的中間體，其流動(dòng)性是片劑制備的一項(xiàng)重要物理性質(zhì)，若顆粒的流動(dòng)性差，會(huì)導(dǎo)致填入模孔的顆粒不均勻，從而引起松片與片重差異超限的情況發(fā)生。加入潤(rùn)滑劑可增加壓片時(shí)顆粒的流動(dòng)性，以保證壓制的含片具有良好的均一性，減少黏沖現(xiàn)象及減小顆粒與沖模之間的摩擦力，使片劑表面光滑[4，19]。硬脂酸鎂為常用的潤(rùn)滑劑，具有質(zhì)地輕、比表面積大、易與顆粒混勻、用量較少（其常規(guī)用量為0.3%～1.0%）等優(yōu)點(diǎn)[19]。因此，選擇0.5%硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

本研究建立了采用HPLC法測(cè)定陳皮復(fù)方止咳含片中橙皮苷含量的方法，經(jīng)考察，本方法操作簡(jiǎn)便、分離度好，且具有良好的穩(wěn)定性、重復(fù)性，可用于本含片的質(zhì)量控制。本研究共測(cè)定了3批樣品，結(jié)果顯示，3批樣品中的橙皮苷含量差異不大，提示陳皮復(fù)方止咳含片的制備工藝穩(wěn)定、可靠，可保證成品的質(zhì)量。

綜上所述，此工藝制備的陳皮復(fù)方止咳含片口感好，外觀完整光潔、色澤均勻，崩解時(shí)限適宜，硬度較高，制備工藝穩(wěn)定、可行。

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（收稿日期：2018-01-23 修回日期：2018-05-21）

（編輯：陳 宏）