靶向抗腫瘤單克隆抗體類藥物聯合常規化療方案治療轉移性結直腸癌的臨床進展

趙源浩

摘 要 目的：為靶向單克隆抗體（簡稱“單抗”）類藥物用于轉移性結直腸癌的臨床治療提供參考。方法：以“轉移性結直腸癌”“單克隆抗體”“貝伐珠單抗”“雷莫蘆單抗”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”等的中英文關鍵詞組合檢索PubMed、CNKI數據庫和萬方數據庫，檢索時限設為2013-2018年。獲得有效文獻42篇，基于此對臨床常用靶向單抗類藥物聯合常規方案化療治療轉移性結直腸癌的臨床進展進行綜述。結果與結論：目前臨床上常用的治療轉移性結直腸癌的靶向單抗類藥物主要分為抗血管內皮生長因子受體類單抗（代表藥物包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等）、抗表皮生長因子受體類單抗（代表藥物包括西妥昔單抗、帕尼單抗等）以及其他類單抗（包括派姆單抗、納武單抗等）。與單純化療方案比較，靶向單抗類藥物與常規化療方案聯合治療轉移性結直腸癌能明顯提高臨床療效，改善患者遠期生存指標，且聯用后毒副作用多數可控、可耐受，從而為結直腸癌患者的臨床治療提供了新的選擇。今后需更多關注靶向單抗類藥物安全性的提高及個體化治療方案的合理制訂。

關鍵詞 轉移性結直腸癌；常規化療；單克隆抗體；靶向；臨床應用

中圖分類號 R735；R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-2012-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.31

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是臨床上常見的胃腸道惡性腫瘤之一，由于其早期癥狀不顯著，因此很多患者在確診時已經發展為晚期結直腸癌或轉移性結直腸癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）[1]。臨床上治療mCRC以常規化療為主，方案以5-氟尿嘧啶（5-FU）為核心藥物，聯合奧沙利鉑或伊立替康等，如FOLFOX方案（5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）、FOLFIRI方案（5-FU+伊立替康+亞葉酸鈣）等。此類常規化療方案雖然在一定程度上提高了臨床療效，但患者的中位生存期仍不足2年[2]。隨著腫瘤分子生物學的發展，分子靶向藥物如單克隆抗體（簡稱“單抗”）類藥物介入mCRC治療的臨床研究取得了顯著效果。有研究表明，與常規化療藥物相比，單抗類藥物能更特異性地殺傷腫瘤細胞，具有靶向抗腫瘤作用，聯合常規化療藥物可明顯延長mCRC患者的生存時間[3]。筆者以“轉移性結直腸癌”“單克隆抗體”“貝伐珠單抗”“雷莫蘆單抗”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”等的中英文關鍵詞組合檢索PubMed、CNKI數據庫和萬方數據庫，檢索時限設為2013-2018年，獲得有效文獻42篇。基于此，本文圍繞近年來國內外臨床常用靶向單抗類藥物聯合常規化療方案治療mCRC的臨床進展進行歸納、總結，以期為該類藥物的臨床應用提供參考。

1 治療mCRC的主要靶向單抗類藥物

目前用于治療mCRC的靶向單抗類藥物主要分為抗血管內皮生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）類單抗（包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等）和抗表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）類單抗（包括西妥昔單抗、帕尼單抗等）。目前，采用靶向單抗類藥物治療CRC前一般需對患者進行ras基因檢測，再根據基因檢測結果選擇不同類型的單抗類藥物進行治療[4]。美國FDA批準用于臨床治療mCRC的幾種常用靶向單抗類藥物[5]概況見表1[注：其中在我國獲批進口上市的有貝伐珠單抗（商品名：安維汀）和西妥昔單抗（商品名：愛必妥）]。

2 抗VEGFR類靶向單抗類藥物的臨床應用

2.1 抗VEGFR類靶向單抗類藥物概況

VEGFR是一種特異性的促血管內皮細胞生長因子受體，有增加血管通透性的作用，是腫瘤血管生成的主要調控因子，與腫瘤血管內皮細胞遷移、增殖和形成密切相關[6]。研究發現，VEGFR在多種腫瘤細胞如肝癌、胃腸道癌、乳腺癌、生殖系統腫瘤等細胞中的表達量遠遠高于非腫瘤細胞，且與腫瘤惡性程度呈正相關[7]。劉志等[8]采用免疫組織化學方法檢測結腸癌組織和癌旁正常組織中VEGFR的表達情況，結果顯示VEGFR在結腸癌組織中的表達明顯高于癌旁正常組織，表明該指標與結腸癌的發生密切相關，可作為結腸癌評估預后的檢測指標。腫瘤組織的生長需要新生血管提供氧氣和營養物質，一旦切斷其新生血管，腫瘤將會因失去營養供給而停止生長甚至萎縮死亡。抗VEGFR類靶向單抗類藥物進入體內后可特異性與腫瘤細胞的VEGFR相結合并抑制其生物活性，從而減少或終止腫瘤血管的形成，發揮抗腫瘤作用[8]。

抗VEGFR類靶向單抗類藥物中的主要代表為貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組的人源化單抗，于2004年2月獲得美國FDA批準，是第一個批準上市的抗VEGFR類分子靶向藥物。雷莫蘆單抗是完全人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單抗，能夠特異性阻斷VEGFR-2及下游血管生成相關通路。

2.2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯合常規化療方案治療mCRC的臨床應用

2.2.1 貝伐珠單抗聯合常規化療方案 無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）是評估惡性腫瘤患者遠期生存的重要指標。Jang HJ等[9]對涉及3 710例患者的9項臨床試驗進行Meta分析后發現，與單純常規化療藥物相比，貝伐珠單抗聯合常規化療藥物能夠顯著延長mCRC患者的PFS（P<0.000 1）和OS（P=0.000 1）。這提示，貝伐珠單抗聯合常規化療治療mCRC可提高患者的遠期療效指標，改善患者的遠期生存情況。曹茹等[10]對84例mCRC患者采用貝伐珠單抗聯合FOLFOX6方案治療的臨床效果進行了觀察。其中對照組患者給予奧沙利鉑（100 mg/m2），靜脈滴注，d1+亞葉酸鈣（400 mg/m2）靜脈滴注，d1+5-FU（2 400～3 000 mg/m2）持續靜脈滴注，d1，每2周重復用藥，連續治療3～5次；觀察組患者在對照組用藥基礎上，加用貝伐珠單抗（5 mg/kg）靜脈滴注，每2周重復用藥，連續治療3～5次。結果顯示，觀察組患者的緩解率（46.67%）和總有效率（86.67%）均顯著高于對照組（緩解率為14.81%、總有效率為62.96%），差異均有統計學意義（P<0.05）。

Iwamoto S等[11]進行的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案可用于貝伐珠單抗聯用奧沙利鉑一線治療mCRC失敗后的二線治療。該研究發現，貝伐珠單抗以不同劑量（5、10 mg/kg）與FOLFIRI方案聯合后，患者的PFS組間比較差異無統計學意義，因此推薦貝伐珠單抗5 mg/kg作為mCRC的二線治療聯用劑量。

臨床研究發現，相對于右半結腸癌患者，左半結腸癌患者對常規化療方案和靶向單抗類藥物可能更敏感，但目前對于貝伐珠單抗聯合常規化療方案對左側結腸癌還是右側結腸癌患者更有效，尚存在爭議。例如Ulivi P等[12]研究發現，對右側結腸癌患者采用貝伐珠單抗聯合常規化療方案的療效優于左側結腸癌患者。He WZ等[13]針對這一爭議，對比分析了2005年1月-2013年12月期間在中山大學癌癥中心采用單純常規化療方案治療的740例mCRC患者（CT組）和采用貝伐珠單抗聯合常規化療方案治療的244例mCRC患者（CT+B組）的療效。結果顯示，右側結腸癌患者采用兩種治療方案治療后OS沒有顯著差異；而對于左側結腸癌和直腸癌患者，CT+B組患者治療后OS顯著長于CT組。經分析，出現這種結果的原因可能與貝伐珠單抗的靶點受體在左側結腸及直腸中的表達量高于右側結腸有關[14]。

2.2.2 雷莫蘆單抗聯合常規化療 雷莫蘆單抗可以用于mCRC患者采用貝伐珠單抗一線治療失敗后的二線治療，其與常規化療方案聯用可顯著延長患者的PFS和OS。Tabernero J等[15]開展的一項RAISE臨床Ⅲ期研究將采用貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和5-FU一線治療后疾病進展的1 072例mCRC患者隨機分為兩組，對照組采用FOLFIRI方案進行常規化療，觀察組采用FOLFIRI方案聯合靜脈注射雷莫蘆單抗（8 mg/kg）。結果顯示，觀察組和對照組患者的OS分別為13.3個月和11.7個月[風險比（HR）=0.84，95%置信區間（CI）（0.73～0.98），P=0.02]，PFS分別為5.7個月和4.5個月[HR=0.79，95% CI（0.70～0.90），P=0.000 5]；此外，該研究中發現的不良反應均為臨床已知的不良反應，表明雷莫蘆單抗治療mCRC的毒副作用是可控的。Garcia-Carbonero R等[16]開展的一項Ⅱ期臨床研究評價了雷莫蘆單抗聯合FOLFOX6方案用于mCRC患者的一線治療。該項研究納入了48例未接受過其他化療方案的mCRC患者，在FOLFOX6方案基礎上給予靜脈滴注雷莫蘆單抗（8 mg/kg），每2周1次，結果顯示雷莫蘆單抗能夠提高常規化療方案的療效，延長患者的PFS并提高總生存率。

2.3 安全性評價

貝伐珠單抗聯合常規化療方案可能引起的血液毒性反應主要表現為白細胞減少，非血液毒性反應包括發熱、皮疹、胃腸道反應。Hurwitz H等[17]和趙玲玲[18]報道，貝伐珠單抗聯合常規化療方案可能引起嚴重而罕見的非血液毒性反應，如胃腸道穿孔、創口難愈合、咯血等。魏雪等[19]對108例接受貝伐珠單抗聯合常規化療方案的mCRC患者進行不良反應觀察，結果發現血液毒性反應以中性粒細胞減少（61.1%）和白細胞減少（47.3%）發生率較高，其他非血液毒性反應以惡心（76.9%）和嘔吐（44.5%）發生率較高；3～4 級血液毒性反應主要包括中性粒細胞減少（13.0%）和白細胞減少（5.6%），其他3～4級非血液毒性反應如惡心的發生率為2.8%。其中與貝伐珠單抗相關的不良反應主要考慮為高血壓（13.0%）、出血（12.0%）、蛋白尿（7.4%）等。該項研究結果提示，貝伐珠單抗聯合常規化療方案治療mCRC的嚴重不良反應發生率較低，安全性相對較高。

雷莫蘆單抗聯合常規化療方案的安全性和耐受性較好，停藥后不良反應即消失；最常見的血液毒性反應為中性粒細胞減少、白細胞減少，其他非血液毒性反應有高血壓、疲勞、頭疼、過敏反應和腹瀉等[15]。一項單臂Ⅱ期臨床試驗觀察了雷莫蘆單抗聯合 FOLFOX6方案一線治療mCRC患者的不良反應，結果顯示患者的血液毒性反應主要表現為中性粒細胞減少（3級，33.3%；4級，8.3%），其他非血液毒性反應表現為高血壓（3級，16.7%）和神經性病變（3級，12.5%）[16]。結果提示，與貝伐珠單抗等其他抗VEGFR類靶向單抗類藥物治療后引發的不良反應相比，雷莫蘆單抗對患者生活質量影響更小，有利于患者后續治療用藥。

3 抗EGFR類靶向單抗類藥物的臨床應用

3.1 抗EGFR類靶向單抗類藥物概況

EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，是表皮生長因子受體家族成員之一，主要分為ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4幾個亞型（其中ERBB是原癌基因erbB編碼的細胞膜受體，HER是人表皮生長因子受體）[20]。研究表明，EGFR在上皮來源的許多實體腫瘤如頭頸部癌、CRC中高表達或異常表達，與癌細胞的增殖、腫瘤血管生成、腫瘤侵襲和轉移有關[21]。Chan DLH等[22]的研究表明，抗EGFR類靶向單抗類藥物聯合常規化療方案能夠延長mCRC患者的PFS、OS，并提高腫瘤應答率（RR）。

抗EGFR類靶向單抗類藥物中的主要代表為西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗是一種重組的人鼠嵌合型IgG1單抗，通過抑制內源性配體與EGFR的結合從而抑制EGFR的磷酸化激活，進而抑制腫瘤細胞的生長和轉移以及腫瘤血管生成[23]；此外，西妥昔單抗可恢復耐藥腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，與放化療聯合發揮協同抗腫瘤作用[24]。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單抗，與EGFR也有高度親和性，被美國FDA批準用于治療K-ras基因野生型的mCRC患者，該藥可聯合FOLFOX方案用于mCRC的一線治療。Peeters M等[25]的研究表明，FOLFIRI方案聯合帕尼單抗對于ras基因突變型mCRC患者無效，而對ras基因野生型患者療效顯著。Douillard JY等[26]進行的一項臨床Ⅲ期試驗則表明，單用帕尼單抗對常規化療方案治療效果不佳的mCRC患者也有效果。

3.2 西妥昔單抗或帕尼單抗聯合常規化療方案治療mCRC的臨床應用

國內外的多項研究結果表明，西妥昔單抗或帕尼單抗聯合常規化療方案一線治療CRC可獲得較高的臨床獲益率。高德榮[27]觀察了西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案一線治療mCRC的臨床療效，其中對照組患者（60例）選擇FOLFOX4方案治療，試驗組患者（60例）則選擇西妥昔單抗（首次給藥劑量為400 mg/m2，靜脈滴注2 h，之后每周給予西妥昔單抗250 mg/m2）聯合FOLFOX4方案治療。結果顯示，試驗組患者客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）均顯著高于對照組（P<0.05），提示其近期療效顯著提高。王學敬等[28]研究了西妥昔單抗聯合不同化療方案對比單純FOLFIRI方案治療結腸癌肝轉移的療效與安全性，結果顯示兩者不良反應發生率無顯著差異；西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案的總有效率為69.4%、DCR為86.1%，西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案的總有效率為 65.6%、DCR為87.5%，說明西妥昔單抗聯合兩種化療方案均能提高臨床有效率和控制率，但是未發現兩種聯用方案之間存在顯著差異。

一項基于帕尼單抗（6 mg/kg）聯合FOLFOX4方案一線治療ras基因野生型mCRC患者的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，聯用方案能顯著延長患者的PFS和OS[29]。其中，采用聯合方案治療的患者PFS為10.0個月，而單用常規化療方案的患者PFS為8.6個月[HR=0.80，95%CI （0.67～0.95），P=0.01]；采用聯合方案治療的患者OS為23.9個月，而單用常規化療方案的患者OS為19.7個月[HR=0.88，95%CI（0.73～1.06），P=0.17]。Huxley N等[30]分析了西妥昔單抗和帕尼單抗分別與常規化療聯合治療ras基因野生型mCRC患者的臨床療效和成本-效益，結果顯示，兩種單抗與常規化療方案聯合的臨床療效優于單用常規化療方案，但其成本-效益低于后者。

西妥昔單抗和帕尼單抗都可用于ras基因野生型mCRC患者的二線治療。Peeters M等[31]的研究表明，ras基因野生型mCRC患者采用帕尼單抗（6.0 mg/kg）聯合FOLFIRI方案進行二線治療，患者的PFS達到5.9個月，顯著高于單用FOLFIRI方案患者的3.9個月[HR=0.73，95%CI（0.59～0.90），P=0.004]。秦銳等[32]對臨床資料進行回顧性分析后發現，西妥昔單抗聯合多種常規化療方案一線、二線及二線以上治療K-ras基因野生型mCRC患者，都能獲得較好的療效，且患者對不良反應可耐受，生存預后有所改善。

3.3 安全性評價

西妥昔單抗常見血液毒性反應為嗜中性白血球減少癥；非血液毒性反應包括腹瀉和痤瘡樣皮疹，表現為面部、后背及上胸部多發濾泡性或膿皰樣皮膚損害，常發生于用藥后3～4周內[33]。陳志剛等[34]的研究表明，西妥昔單抗治療的mCRC患者中有92%出現輕度或中度皮疹，發生皮疹的原因可能與皮膚中的EGFR受到抑制后，使真皮組織中性粒細胞浸潤以及表皮角質層分化缺失有關。Zhang D等[35]對包括8 520例患者的9組隨機對照試驗進行Meta分析后，未發現西妥昔單抗有增加致命不良反應的風險。史昱旻等[36]研究了西妥昔單抗聯合以奧沙利鉑或伊立替康為主的常規化療方案治療mCRC的安全性，結果表明西妥昔單抗聯合以奧沙利鉑為主的常規化療方案的不良反應發生率較低，但這一結論尚需大規模隨機對照試驗進一步驗證。

帕尼單抗的主要非血液毒性反應為皮膚毒性（如痤瘡樣皮疹）、甲溝炎、電解質紊亂和消化道反應[37]。其中嚴重的皮膚反應往往會使患者中斷治療，因此從患者依從性角度考慮，應用帕尼單抗治療時，應注意皮疹的治療和護理。Yamada M等[38]研究發現，口服二甲胺四環素聯合局部外用激素類軟膏預防用藥能夠降低帕尼單抗導致的Ⅱ度及以上痤瘡樣皮疹的發生率。

4 其他靶向單抗類藥物的臨床應用

派姆單抗（Pembrolizumab）是一種程序性死亡受體1（PD-1）類靶向單抗類藥物，屬于免疫檢查點抑制劑，可以激發宿主對惡性腫瘤細胞的免疫反應。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，派姆單抗應用于錯配修復基因缺陷（dMMR）型或錯配修復基因健全型患者的ORR有顯著差異（50% vs. 0，P=0.001），兩組患者的無進展存活率（PFSR）也有顯著差異（78% vs. 11%，P<0.001）[39-40]。

另一種PD-1類靶向單抗類藥物為納武單抗（Nivolumab），該藥于2017年8月由美國FDA批準用于治療既往接受過5-FU/奧沙利鉑/伊立替康治療后疾病進展、高頻微衛星不穩定（MSI-H）型或dMMR型mCRC兒童或成人患者。一項正在進行的Ⅱ期臨床試驗評價了納武單抗單用或者聯合伊匹單抗（一種人類細胞毒性T淋巴細胞抗原4阻斷型抗體類藥物）治療dMMR型或MSI-H型mCRC患者的療效，結果表明單用納武單抗組患者的ORR和DCR分別為31%和68%，而聯合用藥組患者的ORR和DCR分別為41%和78%[41-42]。

5 結語

隨著腫瘤靶向藥物的深入研究，CRC患者的臨床治療有了新的選擇。本研究顯示，與單純常規化療方案比較，靶向單抗類藥物聯合常規化療方案治療mCRC可明顯提高臨床療效，改善患者遠期生存指標，且聯用后毒副作用多數可控、可耐受。今后的主要研究應更多關注靶向單抗類藥物安全性的提高及個體化治療方案的合理制訂，需針對包括結合基因檢測技術提高單抗類藥物的靶向性、單抗類藥物與何種常規化療方案搭配最適宜、如何選擇聯合治療的最佳時機和最優劑量、用于幾線治療效果最佳、如何降低不良反應發生率和耐藥率等問題，進行更深入的研究。

參考文獻

[ 1 ] 李捷，毛春芳. 金龍膠囊治療結腸癌肝轉移的臨床觀察[J].中國藥物與臨床，2016，16（9）：1322-1324.

[ 2 ] SALTZ L.Systemic therapy for metastatic colorectal cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw，2013，11（Suppl 5）：649-652.

[ 3 ] SALTZ LB，LENZ HJ，KINDLER HL，et al. Randomized phaseⅡtrial of cetuximab，bevacizumab，and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer：the BOND-2 study[J]. J Clin Oncol，2007，25（29）：4557-4561.

[ 4 ] 殷先利. 晚期結直腸癌的分子靶向治療[J]. 醫學與哲學，2016，37（10）：22-27.

[ 5 ] CIOMBOR KK，BEKAII-SAAB T. A comprehensive review of sequencing and combination strategies of targeted agents in metastatic colorectal cancer[J]. Oncologist，2018，23（1）：25-34.

[ 6 ] CHEN Y，LIU Y，WANG Y，et al. Quantification of STAT3 and VEGF expression for molecular diagnosis of lymph node metastasis in breast cancer[J]. Medicine：Baltimore，2017，96（45）：e8488.

[ 7 ] 張子杰. 結腸癌組織VEGF表達與樹突狀細胞浸潤的臨床意義及與血清VEGF濃度及其活化水平的相關性[J].中國免疫學雜志，2015，31（9）：1257-1261.

[ 8 ] 劉志，趙春清，張彬，等. VEGF、Bmi-1在結腸癌組織中的表達及意義[J].河北醫藥，2016，38（20）：3104-3106.

[ 9 ] JANG HJ，KIM BJ，KIM JH，et al.The addition of bevacizumab in the first-line treatment for metastatic colorectal cancer：an updated meta-analysis of randomized trials[J].Oncotarget，2017，8（42）：73009-73016.

[10] 曹茹，陳莉林，葉煌陽，等.貝伐珠單抗靶向治療轉移性結腸癌患者的臨床研究[J].中國生化藥物雜志，2016，36（7）：155-157.

[11] IWAMOTO S，TAKAHASHI T，TAMAGAWA H，et al.FOLFIRI plus bevacizumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after first-line bevacizumab plus oxaliplatin-based therapy：the randomized phase Ⅲ EAGLE study[J]. Ann Oncol，2015，26（7）：1427-1433.

[12] ULIVI P，SCARPI E，CHIADINI E，et al. Right vs. left- sided metastatic colorectal cancer：differences in tumor biology and bevacizumab efficacy[J]. Int J Mol Sci，2017，18（6）：1240.

[13] HE WZ，LIAO FX，JIANG C，et al. Primary tumor location as a predictive factor for first-line bevacizumab effectiveness in metastatic colorectal cancer patients[J]. J Cancer，2017，8（3）：388-394.

[14] VOLZ NB，STINTZING S，ZHANG W，et al.Genes involved in pericyte-driven tumor maturation predict treatment benefit of first-line FOLFIRI plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer[J]. Pharmacogenomics J，2014，15（1）：69-76.

[15] TABERNERO J，YOSHINO T，COHN AL，et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab，oxaliplatin，and a fluoropyrimidine（RAISE）：a randomised，double-blind，multicentre，phase 3 study[J].Lancet Oncol，2015，16（6）：499-508.

[16] GARCIA-CARBONERO R，RIVERA F，MAUREL J，et al. An open-label phase Ⅱ study evaluating the safety and efficacy of ramucirumab combined with mFOLFOX-6 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J]. Oncologist，2014，19（4）：350-351.

[17] HURWITZ H，FEHRENBACHER L，NOVOTNY W，et al. Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

[18] 趙玲玲.1例貝伐單抗聯合化學治療晚期結腸癌出現消化道出血患者的護理[J].大家健康，2017，11（3）：84.

[19] 魏雪，潘瑩，李曉燕，等. 108例貝伐珠單抗聯合化療治療轉移性結直腸癌的不良反應分析[J].今日藥學，2017，27（6）：404-408、419.

[20] YARDEN Y. The EGFR family and its ligands in human cancer：signalling mechanisms and therapeutic opportunities[J]. Eur J Cancer，2001，37（Suppl 4）：3-8.

[21] YAMAOKA T，OHBA M，OHMORI T. Molecular-targeted therapies for epidermal growth factor receptor and its resistance mechanisms[J]. Int J Mol Sci，2017，18（11）：2420.

[22] CHAN DLH，SEGELOV E，WONG RS，et al. Epidermal growth factor receptor（EGFR）inhibitors for metastatic colorectal cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，6：CD007047.

[23] 李瑾昱，焦順昌. 西妥昔單抗療效預測指標的研究進展[J].現代腫瘤醫學，2010，18（5）：1026-1028.

[24] CHIBAUDEL B，TOURNIGAND C，ANDR? T，et al.Therapeutic strategy in unresectable metastatic colorectal cancer[J]. Ther Adv Med Oncol，2012，4（2）：75-89.

[25] PEETERS M，OLINER KS，PRICE TJ，et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in a phase Ⅲ study of panitumumab with FOLFIRI compared with FOLFIRI alone as second-line treatment for metastatic colorectal cancer[J].Clin Cancer Res，2015，21（24）：5469-5479.

[26] DOUILLARD JY，SIENA S，CASSIDY J，et al. Randomized，phase Ⅲ trial of panitumumab with infusional fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin（FOLFOX4）versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer：the PRIME study[J]. J Clin Oncol，2010，28（31）：4697-4705.

[27] 高德榮. 西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案一線治療轉移性結直腸癌的臨床療效[J].世界臨床醫學，2017，11（17）：67-68.

[28] 王學敬，吳京輝. 西妥昔單抗聯合 FOLFOX4 治療結腸癌肝轉移的療效與安全性[J].實用癌癥雜志，2017，32（6）：1011-1013.

[29] DOUILLARD JY，SIENA S，CASSIDY J，et al. Final results from PRIME：randomized phase Ⅲ study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol，2014，25（7）：1346-1355.

[30] HUXLEY N，CRATHORNE L，VARLEY-CAMPBELL J，et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of cetuximab（review of technology appraisal no.176） and panitumumab（partial review of technology appraisal no.240）for previously untreated metastatic colorectal cancer：a systematic review and economic evaluation[J].Health Technol Assess，2017，21（38）：1-294.

[31] PEETERS M，PRICE TJ，CERVANTES A，et al. Randomized phase Ⅲ study of panitumumab with fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol，2010，28（31）：4706-4713.

[32] 秦銳，石燕，陳麗，等. 西妥昔單抗聯合化療治療K-Ras野生型轉移性結直腸癌的療效分析[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（6）：516-523.

[33] 何干，楊強，李啟剛，等. 西妥昔單抗或貝伐單抗聯合FOLFOX 4 方案治療晚期直腸癌患者的臨床觀察[J]. 中國藥房，2016，27（8）：1078-1081.

[34] 陳志剛，鐘鳴. 西妥昔單抗聯合FUFOX方案治療轉移性結腸癌臨床療效評估[J].現代中西醫結合雜志，2011，20（24）：2993-2995.

[35] ZHANG D，YE J，XU T，et al. Treatment related severe and fatal adverse events with cetuximab in colorectal cancer patients：a meta-analysis[J]. J Chemother，2013，25（3）：170-175.

[36] 史昱旻，潘勝美. 西妥昔單抗聯合不同化療方案治療轉移性結直腸癌的療效及安全性觀察[J].現代實用醫學，2018，30（1）：72-74.

[37] 岑華芳，徐炯源，鄒本燕，等. 帕尼單抗治療K-RAS 野生型轉移性結直腸癌的觀察與護理[J].護士進修雜志，2015，30（17）：1596-1598.

[38] YAMADA M，IIHARA H，FUJII H，et al. Prophylactic effect of oral minocycline in combination with topical steroid and skin care against panitumumab-induced acneiform rash in metastatic colorectal cancer patients[J]. Anticancer Res，2015，35（11）：6175-6181.

[39] LE DT，URAM JN，WANG H. Programmed death-1 blockade in mismatch repair deficient colorectal cancer[J]. J Clin Oncol，2016，34（suppl 15）：103a.

[40] LE DT，URAM JN，WANG H，et al. PD-1 blockade intumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med，2015，372（20）：2509-2520.

[41] OVERMAN MJ，LONARDI S，LEONE F，et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer：update from CheckMate 142[J]. J Clin Oncol，2017，35（suppl 4）：519a.

[42] ANDRE T，LONARDI S，WONG KYM，et al.Combination of nivolumab（nivo）1 ipilimumab（ipi）in the treatment of patients（pts）with deficient DNA mismatchrepair（dMMR）/high microsatellite instability（MSIH）metastatic colorectal cancer（mCRC）：CheckMate142 study[J]. J Clin Oncol，2017，35（suppl 15）：3531a.

（收稿日期：2017-12-04 修回日期：2018-05-23）

（編輯：段思怡）