我院131份藥品說明書【藥物—乙醇相互作用】信息標注情況調查

劉雅娟 徐宏 劉鑫 張欣 李雪松

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1845-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.28

摘 要 目的：了解我院藥品說明書【藥物-乙醇相互作用（DEI）】信息的標注情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集我院2017年有使用記錄的藥品說明書1 587份，根據《藥品說明書和標簽管理規定》《化學藥品和生物制品說明書規范細則》對藥品說明書中DEI信息進行統計、分析。結果：含DEI信息的藥品說明書131份，其中口服劑型69份、注射劑型57份、外用劑型5份。無任何DEI標注信息的說明書占統計總數的91.75%。DEI信息分散在多個項目中，主要標注在【藥物相互作用】和【注意事項】項下，分別占71.76%和21.37%。在DEI警示信息中，其對各系統用藥的影響作用包括內分泌系統、心血管系統、中樞神經系統等。結論：建議有關部門在藥品說明書標注規范中增加【DEI】專項，規范DEI的標注內容 ，包括DEI是否會影響藥物療效、DEI潛在安全性問題的警告等信息，為藥品使用者提供準確的DEI信息，規避藥品不良反應的發生。

關鍵詞 藥物-乙醇相互作用；藥品說明書；信息標注

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the information labeling for “Drug-ethanol interaction （DEI）” in drug package inserts of our hospital， to provide guidance for clinical rational drug use. METHODS： Collected 1 587 prescriptions for use in our hospital in 2017. DEI of drug package inserts were analyzed statistically according to Drug Pakcge Inserts and Label Management Regulation， Regulations for Chemical Drugs and Biological Products for Treatment. RESULTS： There were 131 drug package inserts containing DEI information， including 69 oral dosage forms， 57 injection forms and 5 external dosage forms. The drug package inserts without any DEI warning remarks account for 91.75% of the total statistics. The information labeling for DEI was dispersed in multiple projects， mainly tagged in the term of “Drug Interaction” and “Precautions”， 71.76% and 21.37% respectively. In the DEI warning remarks， its effect on the use of drugs in various systems includes the endocrine system， cardiovascular system， and central nervous system. CONCLUSIONS： It is suggested that the relevant departments should add “DEI” in the specification of drug package inserts and standardize the labeling content of DEI， including whether DEI will affect therapeutic efficacy of drugs， potential safety problems warning of DEI； it provides accurate DEI information for drug users and avoids the occurrence of ADR.

KEYWORDS Drug-ethanol interaction； Drug package inserts； Information labeling

藥品說明書是藥品情況說明的重要來源之一，其載明了藥品的重要信息，是醫師、藥師、患者選用藥品的法定指南。《藥品說明書和標簽管理規定》[1]第九條指出：藥品說明書的基本作用是指導安全、合理地使用藥品。然而，藥物在體內發揮作用的過程中會受到很多因素的影響，藥物-乙醇相互作用（Drug-ethanol interaction，DEI）也是影響藥效的因素之一[2]。乙醇對于藥物的影響可能會產生藥動學或藥效學方面的改變。有研究發現，乙醇對作用于中樞神經系統的藥物、作用于心血管系統的藥物和抗炎藥、止痛藥等多種藥物可產生抑制或促進其活性的作用[3]。鑒于臨床醫師選擇用藥最直接的信息來源就是藥品說明書，筆者搜集了吉林大學第一醫院（以下簡稱“我院”）有臨床用藥記錄的藥品說明書，對DEI信息的標注情況進行統計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院2017年有臨床用藥記錄的藥品說明書 1 587份，包括通用名相同，但生產廠家不同的藥物；通用名、生產廠家相同，但劑型、規格不同的藥物。根據原食品藥品監督管理局2006年頒布的《藥品說明書和標簽管理規定》[1]和《化學藥品和生物制品說明書規范細則》[4]的要求，對每份藥品說明書中【注意事項】【藥物相互作用】【不良反應】【特殊人群用藥】【藥物過量】【藥代動力學】等項目中標注的DEI信息進行統計。其中，包含“乙醇”“酒精”“飲酒”字樣的全部納入統計范圍。參考《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）[5]、《新編藥物學》（17版）[6]對藥物進行分類。用Excel對數據進行處理。

2 結果與分析

2.1 納入藥品說明書情況

在1 587份藥品說明書中，標注DEI信息的有131份，共涉及110家生產企業。其中，國產企業70家、外資企業36家、合資企業4家。對所統計131份藥品說明書的藥物按系統進行分類，可分為17大類，排名前3位的分別為內分泌系統用藥（34份，占25.95%）、心血管系統用藥（20份，占15.27%）、中樞神經系統用藥（17份，占12.98%）。藥品說明書中按劑型分類DEI信息標注數量統計結果見表1。

由表1可見，未標注DEI信息有1 456份，占91.75%；標注DEI信息有131份，占8.25%。按藥品劑型分類時，含DEI信息的口服劑型標注率最高（69份，占52.67%），其次是注射劑型（57份，占43.51%）。

2.2 相關項目標注情況

在《藥品說明書和標簽管理規定》[1]中對藥物相互作用標注沒有明確的要求，而在《化學藥品和生物制品說明書規范細則》[4]及《化學藥品非處方藥說明書規范細則》[7]中均明確規定，在藥品說明書的【注意事項】中必須列出影響藥物療效的因素（如食物、酒精等），在【相互作用】中應列出可能與該藥發生相互作用的藥物。131份藥品說明書中DEI的信息散列分布于多個項目中，標注項目并不統一，缺乏規范性。標注率最高的項目為【藥物相互作用】（94份，占71.76%），最低的為【藥物過量】（1份，占0.76%）。7份藥品說明書中在【藥物相互作用】和【注意事項】項均標注有DEI的信息，1份藥品說明書在【藥物相互作用】和【藥代動力學】均標注有DEI的信息，故單獨列出。含DEI信息所屬項目統計結果見表2。

2.3 DEI信息標注情況

2.3.1 DEI警示信息用語 在131份藥品說明書中，有48份藥品說明書明確標注了DEI信息，但表述詞語強弱不一，使用了“避免”“禁止”“慎用”等詞語。有些表述較為明確，便于理解，如“避免飲酒”“禁止與含酒精的液體同服”。但某些表述卻比較模糊，如“避免接觸酒精”，未明確是外敷還是內服，亦或是兩者皆有，易使患者在用藥選擇時產生困惑。按照被強調的主語“飲酒”“含酒精的液體、藥物”“與酒精合用”等，筆者將收集到的DEI警示信息用語進行統計，結果見表3。

2.3.2 DEI警示信息中按影響系統分類的情況

（1）DEI對作用于內分泌系統藥物的影響。在131份藥品說明書中，有28份藥品說明書中提示乙醇（酒精）與作用于內分泌系統藥物同時使用可能發生相互作用，包括乙醇（酒精）可能使胰島素的降糖作用增強或減弱、導致或出現低血糖、使低血糖的作用加劇或縮短等。其中，1份藥品說明書明確指出，如同時使用酒精應降低胰島素的給藥量。DEI對血糖影響的標注信息統計結果見表4。

（2）DEI對作用于心血管系統藥物的影響。在131份藥品說明書中，有15份藥品說明書提示乙醇（酒精）會對降壓效果產生影響。 DEI對血壓影響的標注信息統計結果見表5。

（3）DEI對作用于中樞神經系統藥物的影響。在131份藥品說明書中，有17份藥品說明書標注了乙醇（酒精）可能會對作用于中樞神經系統的藥物產生影響的DEI信息，包括對中樞神經系統的抑制加強、加深鎮靜作用等。但信息標注的表述內容不一，如與酒精同時使用會產生鎮靜作用，不同的藥品說明書中采用了不同的詞語來描述，如“加深”“過度”“增加”等。DEI對中樞神經系統影響的標注信息統計結果見表6。

（4）DEI對其他藥物的影響。在131份藥品說明書中，有23份藥品說明書標注了乙醇（酒精）可能會對作用于其他系統的藥物產生影響的DEI信息，包括抑制藥物的吸收、增加藥物在體內的含量、增加肝毒性、降低藥物的耐受性、產生累加效應、降低吸收速率、部分藥物與乙醇合用需調整劑量等。DEI對其他藥物影響的標注信息統計結果見表7。

3 討論

3.1 DEI信息標注情況

131份藥品說明書標注了DEI信息，但標注項目不統一，分散于【注意事項】【藥物相互作用】【藥物過量】【藥代動力學】等多個項目中。其中，71.76%標注在【藥物相互作用】中，21.37%標注在【注意事項】中，7份說明書在【藥物相互作用】【注意事項】兩項中均有標注，僅有1份來自國產企業，3份來自合資企業，3份來自外資企業，說明國內外藥品生產企業在藥品說明書項目標注的規范性上存在一定的差異。美國現行的關于藥品說明書規范性的行業指南有《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分形式和內容規范化指南》[8]、《人用處方藥和生物制品說明書的臨床藥理作用部分形式和內容規范化指南》[9]等，對藥品說明書的標注項目有詳盡規范化的指導意見。目前我國形成了以《中華人民共和國藥品管理法》（2001版）[10]、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》[11]為法律基礎，以《藥品說明書和標簽管理規定》[1]為主體，以《化學藥品和生物制品說明書規范細則》[4]、《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則》[12]、《化學藥品非處方藥說明書規范細則》[7]、《中成藥非處方藥說明書規范細則》[13]等各類規范性細則為輔的藥品說明書規范體系。但相較歐美國家的藥品說明書【注意事項】【藥物相互作用】撰寫的規范化細則，我國的藥品說明書的標注規定較為籠統，缺乏規范性，不同藥品說明書對于同一問題的描述方法各有不同，如在【注意事項】中對不應與乙醇（酒精）同時服用的警示語表達有些較為明確，如“應避免同時服用”“禁止飲用含酒精的液體或飲品”等，利于患者理解；但有些表述并不明確，如“酒精會增加藥物效應，藥物用量要另行調整”，藥品說明書提示乙醇（酒精）會影響藥效，需調整藥量，但并未標注具體如何調整，這種表述不明確的情況容易給患者和醫師在選擇用藥時帶來困惑，建議相關部門應針對藥品說明書中DEI信息標注不明確的問題責令生產企業進行補充修訂。

3.2 藥物與乙醇的相互作用

由標注的DEI信息可知，乙醇（酒精）可與作用于多個系統的藥物發生相互作用，如內分泌系統、心血管系統、中樞神經系統等。

3.2.1 作用于內分泌系統的藥物與乙醇的相互作用 乙醇（酒精）與作用于內分泌系統的藥物同時使用可能發生的相互作用如表4所示可能出現三種情況：使胰島素的低血糖作用加劇或縮短；使降糖作用增強或減弱；使胰島素的需要量變少。有研究[14]顯示，糖尿病患者在使用胰島素進行降糖治療時使用酒精會加重胰島素引起的低血糖作用，延緩血糖的恢復。原因是胰島素引起低血糖的同時會使血清皮質醇、生長激素、加壓素等激素升高，酒精會抑制上述激素升高。特別是磺脲類降糖藥與乙醇同時使用會引起嚴重的低血糖反應。因為乙醇在體內的代謝主要通過乙醇脫氫酶催化變成乙醛再由乙醛脫氫酶作用轉化為乙酸，最后分解成水和二氧化碳。而磺脲類降糖藥會抑制乙醛脫氫酶的作用，使乙醛在體內大量蓄積導致患者中毒，同時乙醛的蓄積會加劇磺脲類降糖藥的代謝，從而引發嚴重的低血糖和不可逆的神經系統病變[15]，表現為頭暈、惡心，嚴重時可致精神錯亂、平衡失調等。該警示信息提示糖尿病患者應避免空腹飲酒或含乙醇的飲料，以免引起嚴重的低血糖。

同一生產企業生產的藥用成分相同的胰島素說明書的標注信息也不盡相同。如某國產企業生產的精蛋白重組人胰島素注射液，商品名分別為甘舒霖N和甘舒霖N筆芯。甘舒霖N在【藥物相互作用】及【注意事項】的標注信息為“酒精可以加劇或者縮短胰島素導致的低血糖作用”，而甘舒霖N筆芯僅在【藥物相互作用】中僅標注了“不要飲用含酒精的飲料”，未提及與酒精同時使用會對血糖產生什么樣的后果。90%的患者首次使用藥品時都是通過閱讀藥品說明書來自助服藥的[16]。藥品生產企業有責任為患者提供內容詳盡易懂的說明書。建議藥品生產企業應跟蹤藥品上市后的安全性、有效性，及時補充修訂藥品說明書內容，如因未及時修訂說明書而造成患者用藥產生不良后果的應由該企業承擔主要責任。

3.2.2 作用于心血管系統的藥物與乙醇的相互作用 乙醇（酒精）與作用于心血管系統的藥物潛在的相互作用機制較為復雜。研究顯示，即使是同一類降壓藥，其與乙醇相互作用的機制也不盡相同[3]。有些藥物與乙醇同時使用會增加直立性低血壓的發生，如厄貝沙坦氫氯噻嗪片；有些藥物在服用者飲酒及血容量不足的情況下（如腹瀉、嘔吐）則會增強藥物的降壓效果，如鹽酸烏拉地爾注射液；有些藥物可在一定程度上影響服用者的反應速度，使服用者的駕駛及操作機械的能力受到影響，這種不良反應在服用者同時服用酒精時會更加顯著，如單硝酸異山梨酯緩釋片。也有相同藥用成分但不同生產廠家的藥物與乙醇同時使用產生相互作用的標注內容不一致的情況。如產地北京的硝酸甘油片在【藥物相互作用】中標注了“中度或過量飲酒時，使用本藥可致低血壓”，而產地河南的硝酸甘油注射液則標注為“酒精可以增加本品的降壓效應”。這種差異的存在極易在醫師為患者替換同成分藥品時被忽視，可能會造成嚴重的不良后果。在醫療機構中，同成分但不同廠家的藥品較為普遍，醫護人員在使用藥品前應充分閱讀掌握藥品說明書內容，特別是禁忌證、特殊人群用藥等信息，對于發現的同成分但不同廠家藥品說明書存在的矛盾，甚至錯誤的信息要及時登記備案，上報有關部門建立相關制度應對此類問題。建議相關部門應加強對藥品說明書內容的審核，定期監督修訂藥品說明書中的相關內容，以保證內容的準確性，保證同成分不同廠家的藥品說明書內容一致性。

3.2.3 作用于中樞神經系統的藥物與乙醇的相互作用 乙醇（酒精）對中樞神經系統本身也有抑制作用，且呈劑量依賴性，表現為鎮靜、呼吸抑制及輕度的抗焦慮作用[3]。作用于中樞神經系統的藥物與乙醇同時使用往往會產生累積效果[17]。如作用于自主神經系統的抗膽堿藥巴氯芬片與酒精同時使用，會產生更強的鎮痛作用，呼吸抑制的風險也會相應增加，故應慎重聯合用藥。擬多巴胺類藥鹽酸普拉克索片與酒精同時使用，可能會產生累加效應，故應慎重聯合用藥；服用抗癲癇藥普瑞巴林膠囊時若飲酒，可能加重對運動技能的損害和酒精的鎮靜作用，故使用該藥時應避免飲酒及使用含酒精的藥物。

3.2.4 作用于其他系統的藥物與乙醇的相互作用 抗菌藥物可與乙醇（酒精）發生藥物相互作用。分子結構中含有甲基四氮唑結構的頭孢類抗菌藥物與乙醇同時使用會抑制多巴胺β-羥化酶、乙醛脫氫酶使乙醛、兒茶酚胺類物質蓄積，引起雙硫侖樣反應[18]。故使用頭孢等抗菌藥物時應避免飲酒。在本次統計中共有8種來自不同生產企業生產的抗菌藥物均在藥品說明書中標注了應“避免飲酒”的警示語，僅有2家藥品生產企業的藥品說明書明確標注了可致“雙硫侖樣反應”，但分別標注在不同的項目中，其中國產企業生產的枸櫞酸鉍鉀片/替硝唑片/克拉霉素片標注在了【注意事項】中，而外資企業生產的注射用頭孢曲松鈉標注在了【藥物相互作用】中；其他抗菌藥物的藥品說明書中則未明確標注“雙硫侖樣反應”，僅標注了可能出現的癥狀，如出現潮紅、惡心、心動過速、多汗、頭痛等。此外，大量飲用含酒精和咖啡因的飲料以及大量吸煙，均會抑制維D鈣咀嚼片、碳酸鈣D3片等鈣劑的吸收；服用戊酸雌二醇片期間快速攝入酒精可以導致血液循環中雌二醇水平的升高。Slattery J等[19]研究發現，大量攝入酒精會增加對乙酰氨基酚致肝毒性的風險。復方小兒退熱栓中也含有對乙酰氨基酚，使用期間不得飲酒或飲用含有酒精的飲料。

4 結語

乙醇（酒精）可與多種藥物發生相互作用，文獻查閱可知近年來關于乙醇所致的不良反應亦屢見不鮮[20-22]。通過本次統計可知，藥品說明書中存在DEI信息缺失、標注缺乏規范性，部分同成分但不同廠家藥品說明書中標注的DEI信息不一致等問題。筆者建議有關部門應在藥品說明書標注規范中增加【DEI】專項，規范DEI的標注內容，包括DEI是否會影響藥物療效、DEI潛在安全性問題的警告等信息。醫護人員在使用藥品前，應充分閱讀掌握藥品說明書內容，特別是可能造成嚴重不良后果的DEI信息，如發現同成分但不同廠家藥品說明書存在矛盾，甚至錯誤的信息時要及時登記備案，上報給有關部門督促藥品生產企業及時更正修訂藥品說明書。作為藥學人員應對DEI信息進行評估整理，提取重點信息，建立數據庫，定期對臨床醫護人員進行此類特殊信息的宣講科普，使醫護人員能夠獲得確切的DEI信息，警示藥品使用者以避免DEI的發生。

參考文獻

[ 1 ] 國家食品藥品監督管理局.藥品說明書和標簽管理規定[S]. 2006-06-01.

[ 2 ] 宋素異，白瑞霞，趙志剛.乙醇和藥物的相互作用及安全用藥[J].藥品評價，2010，7（22）：56-58.

[ 3 ] 張楠，趙俠，周穎，等.乙醇與藥物相互作用的研究現狀[J].中國臨床藥理學雜志，2017， 33（4）：381-384.

[ 4 ] 國家食品藥品監督管理局.關于印發化學藥品和生物制品說明書規范細則的通知[S]. 2006-05-10.

[ 5 ] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：臨床用藥須知[S]. 2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2011：39-40.

[ 6 ] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M]. 17版.北京：人民衛生出版社，2011：39-42.

[ 7 ] 國家食品藥品監督管理局.化學藥品非處方藥說明書規范細則[S]. 2006-10-20.

[ 8 ] FDA. Guidance for industry dosage and administration section of labeling for human prescription drug and biological products：content and format[EB/OL].（2010-03-22）[2018-05-23].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui- danceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm 075066.

[ 9 ] FDA. Guidance for industry clinical pharmacology section of labeling for human prescription drug and biological products：content and format[EB/OL].（2009-03-03）[2018-05-23].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui- danceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm 109739.

[10] 全國人民代表大會委員會.中華人民共和國藥品管理法[S]. 2001-02-28.

[11] 國務院.中華人民共和國藥品管理法實施條例[S]. 2002- 08-04.

[12] 國家食品藥品監督管理局.關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知[S]. 2006-07-01.

[13] 國家食品藥品監督管理局.中成藥非處方藥說明書規范細則[S]. 2006-10-20.

[14] WILSON NM， BROWN PM， JUUL SM， et al. Glucose turnover and metabolic and hormonal changes in ethanol- induced hypoglycaemia[J]. Br Med J，1981.DOI：10.1136/bmj.282.6267.849.

[15] 徐旭.酒與藥物相互作用引起的不良反應[J].實用藥物與臨床，2008，11（3）：173-174.

[16] 蘇洽玉，陳海坤.藥品說明書中標注孕婦及哺乳期婦女用藥警示語淺議[J].中國藥房，2008，19（14）：1110-1112.

[17] GUDIN JA， MOGALI S， JONES JD， et al. Risks， management， and monitoring of combination opioid， benzodiazepines， and/or alcohol use[J]. Postgraduate Med，2013，125（4）：115-130.

[18] 梁新樂，孫偉民.雙硫侖樣反應的研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（16）：177-179.

[19] SLATTERY J，NELSON S，THUMMEL K. The complex interaction between ethanol and acetaminophen[J]. Clin Pharmacol Ther，1996，60（3）：241-246.

[20] 谷清. 221例抗菌藥物等所致雙硫侖樣反應文獻分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2011，11（8）：744-747.

[21] 高強，單文俊，丁玉慶，等.服格列本脲后飲酒致酒精中毒1例[J].解放軍醫藥雜志，2005，17（5）：331.

[22] 徐騫，付鑫，孫旭光.警惕乙醇與藥物相互作用引起的雙硫侖樣反應[J].沈陽藥科大學學報，2009，26（S1）：121.

（收稿日期：2018-01-16 修回日期：2018-05-24）

（編輯：余慶華）