XPC基因單核苷酸多態性與肺癌相關性的研究進展

范曉凡 滕雪 智多 董梅

摘 要 目的：了解著色性干皮病基因C（XPC）單核苷酸多態性（SNP）與肺癌易感性、化療敏感性及預后的相關性，為肺癌的預防、診斷和臨床治療提供參考。方法：以“XPC”“單核苷酸多態性”“肺癌”“Single nucleotide polymorphisms”“Lung cancer”等為關鍵詞，組合檢索1998年1月-2018年1月PubMed、中國知網、萬方等數據庫收錄的相關文獻，就XPC基因SNP與肺癌易感性、化療敏感性及預后相關性的研究進展進行歸納與總結。結果與結論：共檢索到相關文獻138篇，其中有效文獻39篇。人類XPC基因位于染色體3p25上，其編碼蛋白是DNA損傷修復系統中核苷酸切除修復途徑的早期DNA損傷識別蛋白，在DNA的修復過程中具有關鍵作用；同時，該基因及其編碼蛋白還參與了信號轉導、細胞周期調控及腫瘤細胞侵襲轉移等過程。XPC基因SNP可能會影響個體對DNA損傷的修復能力，從而影響患者惡性腫瘤的發生、化療的效果及其預后。現有研究多集中在Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+等SNP位點。大多數研究結果顯示，XPC基因Lys939Gln位點突變可能會增加肺癌發生的風險，PAT-/+多態性與我國人群罹患肺癌的風險可能無關，而Ala499Val位點多態性是否與肺癌發生的風險有關尚無一致結論。上述位點的多態性均可能與肺癌患者的化療敏感性有關；Lys939Gln位點突變純合（Gln/Gln）型患者的預后較差，而Ala499Val位點突變則可能有利于患者的預后。但由于人群、地域、遺傳特征、環境暴露等因素的差異，現有研究結果并不完全一致，故XPC基因各SNP位點是否相關、其突變是否會影響肺癌的發生發展、患者的化療敏感性和預后以及其作用機制仍有待深入研究。

關鍵詞 著色性干皮病基因C；單核苷酸多態性；DNA修復；肺癌；易感性；化療敏感性；預后；相關性

中圖分類號 R734.2；R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-2007-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.30

肺癌又稱為原發性支氣管肺癌，是目前世界上發病率及病死率最高的惡性腫瘤。該病的發病率和病死率仍在持續升高，且預后較差，患者的5年生存率小于15%，嚴重威脅人們的健康[1]。DNA的損傷應答是維持細胞遺傳穩定性及高保真性的重要機制，其發生改變將導致受損的DNA無法修復或不能正確修復進而造成突變，最終引發一系列生理過程的改變，并導致腫瘤的發生[2]。在多種DNA損傷修復途徑中，核苷酸切除修復（Nucleotide excision repair，NER）因其修復損傷類型最為廣泛（主要修復紫外線照射造成的光產物、致癌原所致的龐大加合物以及化療藥物如順鉑等誘導的DNA交聯等），成為了機體主要的修復途徑之一[3-4]。目前，研究者已發現人類DNA損傷修復系統相關蛋白的編碼基因100多個[5]。研究表明，DNA修復相關基因的單核苷酸多態性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）與DNA修復能力（DNA repair capacity，DRC）密切相關，而DRC低下可能是增加腫瘤遺傳易感性的重要因素[6-7]。這提示在接受化療的過程中，DNA修復基因的SNP將影響腫瘤患者的化療敏感性，且DRC的差異可能是決定化療藥物療效的重要因素[8]。

著色性干皮病基因C（Xeroderma pigmentosum group C，XPC）編碼蛋白作為DNA損傷修復系統NER途徑的早期DNA損傷識別蛋白，不僅直接參與DNA的修復過程，而且在感知DNA損傷產生的其他生物學效應（如凋亡）中也具有潛在的信號轉導作用[9]。鑒于此，筆者以“XPC”“單核苷酸多態性”“肺癌”“Single nucleotide polymorphisms”“Lung cancer”等為關鍵詞，組合檢索1998年1月-2018年1月PubMed、中國知網、萬方等數據庫收錄的相關中英文文獻。結果，共檢索到相關文獻138篇，其中有效文獻39篇。現就XPC基因SNP在肺癌易感性、化療敏感性及預后中的研究進展進行歸納與總結，以期為肺癌的預防、診斷和臨床治療提供參考。

1 XPC基因的結構與功能

人類XPC基因位于染色體3p25上，包含16個外顯子和15個內含子，長度為33.5 kb，編碼含940個氨基酸殘基的XPC蛋白。該蛋白的主要功能是與酵母菌RAD23B基因的表達產物結合，形成可識別DNA損傷部位的XPC-RAD23B復合物，并引導Ⅱ型轉錄修復因子復合物結合到DNA受損部位，進一步激活下游修復蛋白完成對受損DNA的修復[10-12]。XPC基因結構功能障礙可導致DNA修復能力降低，這可能與腫瘤易感性有關[13]。

XPC蛋白功能缺陷可引起人常染色體隱性遺傳性疾病著色性干皮病，主要表現為極度的紫外線敏感性和早期腫瘤的易感性[10]。Stout GJ等[14]研究發現，敲除小鼠角化細胞XPC基因，可導致其喪失損傷修復的功能，使得小鼠對紫外線的敏感性明顯增高，且無法清除照射產生的光產物[如環丁烷嘧啶二聚體（Cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs）、6-4-嘧啶光產物（6-4-pyrimidine dimmers，6-4PPs）、乙酰氨基芴（Acetylaminofluorene，AAF）等]；同時，其機體亦無法修復順鉑誘導的損傷，從而使得各種腫瘤發生的概率明顯升高。Saviozzi S等[15]的研究發現，非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化療后腫瘤組織中XPC、XPA、泛素結合酶（Ubiquitin-conjugating enzyme 2N，UBE2N）基因等的mRNA呈低表達，證實XPC基因參與了化療藥物與肺癌細胞的相互作用，其編碼蛋白在肺癌患者化療過程中具有重要作用。Wang G等[16]研究表明，順鉑可誘導DNA受損，激活p53抑癌基因，導致細胞周期阻滯，患者XPC基因缺陷可減弱p53抑癌基因對順鉑治療的反應性以及胱天蛋白酶3（Caspase-3）的活性，表明在順鉑介導的信號轉導起始過程中，XPC蛋白可通過激活p53抑癌基因、誘導細胞周期阻滯而發揮修復作用。此外也有研究指出，XPC基因缺陷能增強肺腺癌細胞的轉移能力[17]。由此可見，XPC基因不僅在DNA損傷修復過程中具有關鍵作用，同時還參與了信號轉導、細胞周期調控以及腫瘤細胞侵襲轉移等過程。

2 XPC基因SNP與肺癌易感性的相關性

在人體中，香煙暴露及化療藥物所引起的DNA損傷主要通過NER途徑完成[4]。個體修復能力的不足往往可增加其罹患肺癌的危險度，而這種個體修復能力的差異主要是以DNA修復基因SNP作為生物學基礎[18]。目前，關于XPC基因研究較多的3個SNP位點分別為Lys939Gln（rs2228001）、Ala499Val（rs2228000）以及PAT-/+（由于各文獻可能以堿基或氨基酸等不同方式表示，后文中Lys939Gln位點以Lys/Lys、AA表示野生型，Lys/Gln、AC表示突變雜合型，Gln/Gln、CC表示突變純合型；Ala499Val位點以Ala/Ala、CC表示野生型，Ala/Val、CT表示突變雜合型，Val/Val、TT表示突變純合型）。

2.1 XPC基因Lys939Gln位點多態性

XPC基因第15外顯子第939位密碼子A>C多態性可導致編碼蛋白中的賴氨酸（Lys）被谷氨酸（Gln）替換。Lawania S等[19]的研究旨在探討XPC基因SNP與北印第安人群肺癌發生風險的相關性。該研究指出，XPC基因Lys939Gln位點突變（AC+CC）型人群罹患肺癌的風險顯著升高[比值比（Odds ratio，OR）=2.30，95%置信區間（Confidence interval，CI）（1.41，3.73），P=0.000 7]。另一項以50～55歲歐洲人群為對象的前瞻性隊列研究指出，與A等位基因野生純合子攜帶者相比，XPC基因Lys939Gln C等位基因突變雜合子攜帶者罹患肺癌的風險增加了3.41倍[95%CI（1.32，8.82）]，C等位基因突變純合子攜帶者罹患肺癌的風險增加了3.14倍[95%CI（1.00，9.92）][20]。Letkova L等[21]在斯洛伐克人群中進行的研究首次發現，女性攜帶Gln/Gln或Lys/Gln+Gln/Gln可增加肺癌發生的風險[OR分別為2.06、1.66，95%CI分別為（0.97，4.36）、（0.98，2.85），P均為0.04]。基于我國云南宣威地區肺癌人群的一項病例對照研究結果顯示，與Lys/Lys、Lys/Gln型受試者比較，Gln/Gln型受試者發生肺癌的風險增加了2.5倍（P=0.06）[22]。另有一項Meta分析結果表明，XPC基因Lys939Gln隱性模型[Gln/Gln型vs.（Lys/Gln+Lys/Lys）型]可增加肺癌發生的風險[OR=1.14，95%CI（1.00，1.29），P=0.032]；按種族進行亞組分析結果顯示，XPC基因Lys939Gln隱性模型亦可增加亞洲人群肺癌發生的風險[OR=1.26，95%CI（1.04，1.52），P=0.019][5]。然而，Bai Y等[23]在我國人群中開展的一項大規模的病例對照研究卻并未發現XPC基因Lys939Gln位點多態性與肺癌發生有關。雖然大多數研究結果顯示，XPC基因Lys939Gln位點突變可能會增加肺癌發生的風險，但仍有研究得出了不同的結論。造成這種差異的原因尚未闡明，但樣本量大小以及研究對象遺傳背景的差異可能是導致結果偏倚的主要原因。

2.2 XPC基因Ala499Val位點多態性

XPC基因第8外顯子第499位密碼子C>T多態性可導致編碼蛋白中的丙氨酸（Ala）被纈氨酸（Val）替換。胡志斌等[24]采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性法（Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）進行XPC基因多態性檢測，考察其Ala499Val、Lys939Gln位點多態性與我國人群肺癌易感性的關系。結果顯示，與攜帶499 Ala/Ala的受試者比較，攜帶至少1個499Val突變等位基因（即Ala/Val或Val/Val型）的受試者肺癌發生的風險增加了1.54倍[以性別、年齡、吸煙史校正后，OR=1.54，95%CI（1.11，2.14），P<0.05]，而同時攜帶上述2個位點突變等位基因的受試者肺癌發生的風險增加了2.55倍[以性別、年齡、吸煙史校正后，OR=2.55，95%CI（1.45，4.52），P<0.05]。Zhu ML等[5]的Meta分析納入了5篇病例對照研究，共涉及患者5 934例，其中對照組3 329例，病例組2 605例。結果表明，XPC基因Ala499Val位點多態性與肺癌發生的風險無顯著關聯[OR=1.10，95%CI（0.91，1.34），P=0.320]；按種族、對照組來源及樣本量大小進行亞組分析，同樣也未發現有顯著關聯（P>0.05）。這與Jin B等[25]的Meta分析結果一致。這些研究結果提示，XPC基因Ala499Val位點多態性與肺癌發生的風險是否具有相關性尚無一致結論。但Meta分析作為一種回顧性研究，本身可能存在一定的選擇偏倚，加之納入的樣本量不大，故無法有效代表整體人群，仍待大樣本、多中心臨床研究予以進一步驗證。

2.3 XPC基因PAT-/+位點多態性

XPC基因第9內含子存在二核苷酸的插入（PAT+）或缺失（PAT-）突變。相關研究表明，PAT+/+型可降低個體DNA修復的能力，并推測其可能與腫瘤易感性有關[26-27]。

Marín MS等[28]研究發現，XPC基因PAT+/+型高加索人群肺癌發生的風險顯著升高[經性別、年齡、吸煙史和家族腫瘤史校正后，OR=1.60，95%CI（1.01，2.55），P<0.05]，且PAT+等位基因頻率在病例組為45.0%，顯著高于對照組的39.5%，組間比較差異有統計學意義（P=0.032）。Lee GY等[29]指出，在韓國人群中XPC基因PAT-/+、-449 G>C、Lys939Gln等位點的多態性與肺癌發生的總體風險并無顯著關聯（P>0.05）；對病理類型進一步研究發現，與PAT-/-攜帶者相比，至少有1個PAT+等位基因的個體發生NSCLC的風險顯著降低[經性別、年齡等校正后，OR=0.49，95%CI（0.29，0.82），P=0.006]。另有一項研究以我國人群為對象，分析了597例肺癌患者與509例健康受試者XPC PAT基因型的分布情況。結果發現，與攜帶至少1個PAT-等位基因者比較，PAT+/+型攜帶者個體罹患肺癌的風險并未增加[經性別、年齡、吸煙史校正后，OR=0.80，95%CI（0.55，1.16），P=0.37]，提示我國人群肺癌發生風險可能與XPC基因PAT-/+位點多態性無關[30]。由以上研究可知，XPC基因PAT-/+位點多態性與我國人群罹患肺癌的風險可能無關；但PAT+/+型與高加索人群肺癌發生風險的升高有關。這提示現有關于XPC基因各位點多態性與肺癌易感性的研究結果并不一致，一方面可能與研究人群種族差異以及年齡、性別、地域、環境暴露因素、癌癥部位不同有關，另一方面還可能與調查分析方法不同、樣本量大小差異等因素有關。

3 XPC基因SNP與肺癌患者化療敏感性的相關性

近年來，有相關研究報道了XPC基因SNP對肺癌患者化療敏感性的影響，且大多集中在Ala499Val、Lys939Gln位點多態性與NSCLC患者化療敏感性的相關性研究上[31-35]。Zhu XL等[31]前瞻性地評估了XPC基因Ala499Val和Lys939Gln位點多態性對我國晚期NSCLC患者化療（以順鉑/卡鉑為基礎的聯合化療方案）敏感性的預測作用，指出響應組（完全+部分緩解）和無響應組（穩定+疾病進展）患者Lys939Gln基因型分布比較，差異有統計學意義（P=0.002），其中AC型Ⅲ期患者比AA型同期患者對化療的敏感性更差[OR=0.074，95%CI（0.008，0.704），P=0.023]；而Ala499Val位點多態性與患者對鉑類藥物化療的敏感性無關[OR=0.529，95%CI（0.121，2.325），P=0.400]，提示XPC基因Lys939Gln位點多態性可作為晚期NSCLC患者化療敏感性的預測指標。翟雅娜等[32]的研究卻發現，XPC基因Ala499Val位點突變（CT+TT）型NSCLC患者的化療敏感性比野生（CC）型患者高2.166倍[OR=2.166，95%CI（0.008，4.655），P=0.048]，攜帶PAT+等位基因的NSCLC患者的化療敏感性比PAT-等位基因攜帶者高2.353倍[OR=2.353，95%CI（1.047，5.291），P=0.034]，但并未發現Lys939Gln位點多態性與患者化療敏感性明顯相關。另外，Wang C等[2]研究發現，Ala499Val、Lys939Gln位點多態性與肺鱗狀細胞癌患者化療敏感性有關，對于年齡相當且臨床分期相同的患者，XPC基因Lys939Gln AC型患者比AA型患者的化療療效更為顯著（OR=6.17，P=0.037）；XPC基因Ala499Val CT+TT型患者比CC型患者的化療療效更為顯著（OR=3.94，P=0.010）。通過表達數量性狀位點（Expression quantitative trait locus，eQTLs）分析得出，DNA修復通路中XPC基因SNP可調控該基因的表達，影響DNA的損傷修復能力，進而影響NSCLC患者化療療效和生存期[33]。

此外，Zhu LB等[34]的研究納入了164例采用順鉑+長春瑞濱（NP）方案聯合化療的NSCLC患者，結果發現，與XPC基因11位內含子AA型NSCLC患者比較，CC+CA型患者對NP方案更為敏感[OR=2.366，95%CI（1.026，5.457），P=0.043]。袁芃等[35]給予151例晚期NSCLC患者以順鉑或卡鉑為主的聯合化療，以影像學方法判定其療效，結果顯示，XPC基因PAT+/+型個體的化療敏感性是PAT-/-型個體的3.19倍[OR=3.19，95%CI（1.11，9.17），P<0.05]；而PAT-/+型個體的化療敏感性與PAT-/-型個體相比，差異無統計學意義[OR=1.26，95%CI（0.58，2.73），P>0.05]。

綜上，XPC基因Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+位點多態性均可能與肺癌患者化療敏感性有關，但相關研究的結論并不完全一致，其原因可能是不同人群、不同腫瘤類型對DNA損傷的易感性有所差異，導致XPC基因各位點SNP在損傷修復中發揮的作用不一致，進而導致個體化療敏感性的差異。

4 XPC基因SNP與肺癌患者預后的相關性

許多研究表明，肺癌患者預后的影響因素除了其自身的臨床病理特征外，很大程度上還與患者在手術治療、對藥物敏感性方面存在的遺傳差異有關[36-38]。洪曉華等[39]對262例接受聯合化療（以鉑類藥物為主）的我國NSCLC患者進行研究，比較了不同基因型與患者生存期的關系。結果顯示，XPC基因Lys939Gln突變純合（Gln/Gln）型患者的中位生存期（10.7個月）顯著短于Lys等位基因（Lys/Lys或Lys/Gln）攜帶者（21.4或18.0個月），差異均有統計學意義（P<0.05）；多因素Cox風險模型分析結果顯示，與Lys等位基因（Lys/Lys或Lys/Gln）攜帶者比較，Gln/Gln型患者的死亡風險顯著升高[風險比（Hazard ratio，HR）=1.78，95%CI（1.07，3.17），P=0.026]，提示經鉑類藥物化療后，Gln/Gln型患者的預后較差。然而，最近的一項研究對167例接受以鉑類藥物為基礎的聯合化療的北印第安肺癌患者的預后進行了評估，生存曲線分析結果表明，XPC基因Lys939Gln AC、CC、AA型患者的中位生存期分別為5.93、6.23、7.30個月，組間比較差異無統計學意義（P=0.79），提示該位點變異與患者預后無關；而XPC基因Ala499Val野生（Ala/Ala）型肺腺癌患者的中位生存期（6.70個月）顯著短于Val等位基因（Ala/Val+Val/Val）攜帶者的中位生存期（10.33個月），差異有統計學意義（P=0.03），且野生（Ala/Ala）型個體發生肺癌的風險顯著提高[OR=0.25，95%CI（0.10，0.63），P=0.003]，故推測XPC基因Ala499Val位點突變對肺腺癌患者的預后而言，可能是一個有利因素[19]。

5 結語

DNA損傷修復基因的遺傳變異是生物體中的普遍現象，這種變異可以改變個體對DNA損傷的修復能力，從而影響惡性腫瘤的發生、患者化療的效果及預后。目前，關于DNA修復基因XPC基因SNP與肺癌易感性、化療敏感性及預后的相關性研究方面取得了一定的進展，研究較多的SNP位點包括Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+等。大多數研究結果顯示，XPC基因Lys939Gln位點突變可能會增加肺癌發生的風險，PAT-/+位點多態性與我國人群罹患肺癌的風險可能無關，而Ala499Val位點多態性是否與肺癌發生的風險有關尚無一致結論。XPC基因Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+位點多態性均可能與肺癌患者的化療敏感性有關；Lys939Gln位點突變純合（Gln/Gln）型患者的預后較差，而Ala499Val位點突變則可能有利于患者的預后。但由于人群、地域、遺傳特征、環境暴露等因素的差異，現有研究結果并不完全一致，故XPC基因各SNP位點是否相關、其突變是否會影響肺癌的發生發展及其作用機制仍有待深入研究；此外，各SNP位點的突變能否成為肺癌的特異性標志，以及其對患者的化療敏感性和預后的作用途徑等也有待進一步論證。隨著XPC基因SNP與肺癌相關性研究的不斷深入，肺癌發生發展及化療藥物的作用機制將會逐漸被揭示，臨床可以此為依據，逐步實現肺癌等惡性腫瘤的個體化治療。

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（收稿日期：2017-11-20 修回日期：2018-03-27）

（編輯：張元媛）