某“三甲”醫院2014—2016年乳腺癌患者術后內分泌治療藥物的應用分析

方瑞 肖大立 陳濼 王鐵橋 王穗瓊

中圖分類號 R979.1；R956；R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1657-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.17

摘 要 目的：了解乳腺癌術后內分泌治療藥物的應用狀況及發展趨勢，為促進臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性研究方法，對2014-2016年在某“三甲”醫院接受乳腺癌術后內分泌治療的門診患者的相關用藥數據進行統計、計算、排序及分析。結果：接受乳腺癌術后內分泌治療的門診患者年齡多集中在>40～60歲。3年間使用的內分泌治療藥物品種屬于芳香化酶抑制劑（AI）的有3種，屬于抗雌激素類的有3種，屬于促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物的有2種。枸櫞酸托瑞米芬片（進口）的處方量遠大于其他品種；抗雌激素類單獨用藥的處方量比例最高（81.11%），AI和GnRH類似物則以聯合用藥處方居多，并常與抗骨質疏松藥物聯用。內分泌治療藥物的使用金額逐年上升，2015、2016年的增長率分別為52.48%、40.60%；3類藥物中AI的使用金額占比最高（3年間分別為44.71%、48.62%、48.62%）；進口藥品使用金額占比明顯高于國產藥品，枸櫞酸托瑞米芬片（進口）3年間使用金額持續增長，到2016年已居首位，而注射用醋酸亮丙瑞林微球（進口）應用于臨床后使用金額增長幅度最大。DDC排序靠前的皆為進口品種，其中最高的是氟維司群注射液（進口），而排最后的是枸櫞酸他莫昔芬片（國產）。內分泌治療藥物的DDDs亦呈逐年上升趨勢，其中枸櫞酸托瑞米芬片、枸櫞酸他莫昔芬片、來曲唑片和阿那曲唑片的DDDs排序3年間始終居前4位，但枸櫞酸他莫昔芬片的DDDs逐年下降。各品種的B/A值介于0.25～9.00之間；國產品種的B/A值基本≥1，其中枸櫞酸他莫昔芬片（國產）的B/A值最大；而進口品種的B/A值基本≤1。結論：3年間該院乳腺癌術后內分泌治療藥物的使用金額逐年增加，DDDs亦呈逐年上升趨勢，進口藥品的使用占主導；枸櫞酸托瑞米芬片已取代枸櫞酸他莫昔芬片成為首選的內分泌治療藥物；AI和GnRH類似物日益受到臨床的青睞；兩類內分泌治療藥物聯用以及內分泌治療藥物與抗骨質疏松藥物聯用在臨床中越來越多見。該類藥物的選擇應兼顧有效性、安全性和經濟性因素，綜合分析成本及療效，以保障患者的最大獲益。

關鍵詞 乳腺癌；內分泌治療藥物；用藥分析；使用金額；用藥頻度；日均費用

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the utilization and trend of endocrine therapeutic drugs after breast cancer surgery， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： In retrospective study， the data of endocrine therapeutic drugs use in outpatients after breast cancer in a Third Grade Class A Hospital during 2014-2016 was calculated， sorted and analyzed statistically. RESULTS： The age of outpatients receiving endocrine therapy after breast cancer ranged from >40 to 60. Among endocrine therapeutic drugs used within 3 years， 3 kinds of them were aromatase inhibitor （AI）， 3 kinds were anti-estrogen and 2 kinds were gonadotropin releasing hormone （GnRH） analogues. The amount of Toremifene citrate tablets （imported） in prescription was much more than the others. The proportion of anti-estrogen drugs alone in prescription was the highest （81.11%）. The AI and GnRH analogues were mostly used in drug combination prescription， and commonly combined with anti-osteoporosis drugs. The comsuption sum of endocrine therapeutic drugs was increased year by year， increasing by 52.48% in 2015， 40.60% in 2016. The consumption sum of AI ranked the highest proportion among three categories of endocrine drugs （44.71%， 48.62%， 48.62%， each year respectively）. The consumption sum of imported drugs was significantly higher than that of domestic drugs. The consumption sum of Toremifene citrate tablets （imported） increased continuously in 3 years， and took the first place in 2016. The consumption sum of Leuprorelin acetate microspheres for injection （imported） had the largest growth rate when applied to the clinic. Top types in the list of DDC were all imported types； Fulvestrant injection （imported） ranked top 1， and Tamoxifen citrate tablet （domestic） was the bottom of the list. DDDs of endocrine therapeutic drugs also increased year by year， among which Toremifene citrate tablets， Tamoxifen citrate tablets， Anastrozole tablets and Letrozol tablets ranked top 4 places during the 3 years， while Tamoxifen citrate tablets DDDs decreased year by year. B/A values of these drugs were between 0.25 and 9.00. B/A values of domestic varieties were basically more than or equal to 1， of which Tamoxifen citrate tablets was the largest； B/A values of the imported varieties were basically less than or equal to 1. CONCLUSIONS： The consumption sum of endocrine therapeutic drugs after breast cancer surgery increased year by year in 3 years， and DDDs is also increasing year by year. The imported drugs took up the dominant place. Toromiphene citrate tablets had replaced Tamoxifen citrate tablets as the first choice of endocrine therapeutic drugs in the hospital. The frequency of AI and GnRH analogues use had also increased. And the combination of 2 kinds of endocrine therapeutic drugs and endocrine therapeutic drugs combined with anti-osteoporosis drug had become a trend of clinical treatment. The choice of therapeutic drugs should take into account of effectiveness， safety， economics， cost and therapeutic efficacy， so as to guarantee the greatest benefit of the patient.

KEYWORDS Breast cancer； Endocrine therapeutic drug； Drug utilization analysis； Consumption sum； DDDs； DDC

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤之一，其中有60%～70%的患者雌激素受體（Estrogen receptor， ER）或孕激素受體（Progesterone receptor， PR）檢查呈陽性[1]。對于激素受體陽性乳腺癌，通過進行內分泌治療可以消除腫瘤所依賴的激素誘導性生長刺激作用，故該治療方法已成為乳腺癌治療領域不可或缺的重要方法。《美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）乳腺癌臨床實踐指南》（以下簡稱《NCCN指南》）要求：ER或PR陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結狀況或是否采用輔助化療，都應考慮采用輔助內分泌治療[2]。而相關內分泌治療藥物的不斷發展也為激素受體陽性乳腺癌的臨床治療提供了更多、更優的選擇。目前，其內分泌治療藥物主要包括抗雌激素類、芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors， AI）、促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone， GnRH）類似物、孕激素類等幾類。本研究中，筆者通過對某“三甲”醫院2014-2016年乳腺癌患者術后內分泌治療藥物的使用數據進行統計和分析，以了解這類藥物的應用狀況及發展趨勢，旨在為促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過該院的醫院信息系統（HIS）回顧性收集2014年1月-2016年12月接受乳腺癌術后內分泌治療的門診患者的相關用藥數據，包括患者年齡、處方組成、藥品名稱、規格、給藥途徑、用藥方法、聯合用藥、使用金額、使用數量等。

1.2 研究方法

采用Microsoft Excel 2016軟件對上述數據進行統計、歸類，計算用藥頻度（DDDs）、日均費用（DDC），并對使用金額、DDDs及DDC進行排序，在此基礎上，計算使用金額排序與DDDs排序的比值（B/A）。DDDs=某藥品年使用總量/該藥品的限定日劑量（DDD）值；DDD值是指藥品為達到主要治療目的用于成人的平均日劑量，本研究中各藥品的DDD值采用世界衛生組織（WHO）藥物統計方法合作中心提供的數據[3]。DDDs可客觀反映某藥品的使用頻率及臨床應用情況，其數值越大說明臨床對于該藥品的選擇傾向性越大，該藥品的使用頻率越高。DDC=某藥品年使用總金額/該藥品的DDDs值。DDC表示患者應用某藥品的平均日費用，DDC值越大表明患者的經濟負擔越重[4]。B/A=某藥品使用金額排序/該藥品DDDs排序。B/A值可反映某藥品的使用金額與DDDs是否同步，該值越接近1，表明同步性越好；當該值大于1時，值越大反映該藥品使用頻率越高或價格越低，而當該值小于1時，值越小反映該藥品使用頻率越低或價格越高。

2 結果

2.1 患者年齡分布情況

2014-2016年在該院接受乳腺癌術后內分泌治療的門診患者共有1 032例（其中，男性1例，29歲；其余均為女性），年齡最小的為17歲，最大的為90歲；具體年齡分布：≤30歲的有25例，>30～40歲的有172例，>40～50歲的有447例，>50～60歲的有268例，>60～70歲的有100例，>70歲的有20例。可見，患者年齡呈正態分布，以>40～60歲者占大多數，這與流行病學統計數據顯示的我國乳腺癌中位發病年齡為45～55歲[1]基本一致。

2.2 內分泌治療藥物類別、品種、用藥方法及給藥途徑等情況

該院乳腺癌術后使用的內分泌治療藥物在2014年為7種，其中AI 3種，抗雌激素類3種，GnRH類似物1種；2015年末新增1種GnRH類似物注射用醋酸亮丙瑞林微球。2014-2016年該院乳腺癌術后使用的內分泌治療藥物類別、品種、用藥方法及給藥途徑等情況見表1。

2.3 內分泌治療藥物的處方量情況

2014-2016年該院乳腺癌術后使用的內分泌治療藥物涉及門診處方共12 965張，8種藥品的處方量分布情況見表2（注：因醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑、注射用醋酸亮丙瑞林微球多與抗雌激素類或AI聯用，為避免重復統計，表2中該兩種藥品僅統計單獨用藥處方量）。

2.4 內分泌治療藥物的聯合用藥情況

2014-2016年該院乳腺癌術后使用內分泌治療藥物以單獨用藥為主，其中抗雌激素類單獨用藥的處方量比例最高，占81.11%，詳見表3、表4（注：因GnRH類似物多與抗雌激素類或AI聯用，為避免重復統計，表4中該類藥物僅統計單獨用藥處方量）。具體而言，GnRH類似物多與其他類別內分泌治療藥物聯合使用。二聯用藥有兩種情況：（1）兩類內分泌治療藥物聯合使用，其中以抗雌激素類與GnRH類似物聯合使用的處方最多見；（2）內分泌治療藥物與鈣補充劑（包括碳酸鈣D3片、枸櫞酸蘋果酸鈣片和維D鈣咀嚼片）、鈣吸收促進劑（包括維生素D滴劑和骨化三醇軟膠囊）二者之一聯合使用，其中以AI與鈣補充劑或鈣吸收促進劑聯合使用的處方最多見。三聯及四聯用藥（其中可能涉及骨吸收抑制劑阿侖膦酸鈉片）則相對較少，詳見表5。

2.5 內分泌治療藥物的使用金額情況

2014-2016年該院乳腺癌術后使用內分泌治療藥物的金額逐年增加，其中以AI一類藥物占比最高，各年分別占44.71%、48.62%、48.62%，詳見表6。就內分泌治療藥物具體品種而言，進口藥品使用金額占比明顯高于國產藥品，且后者占比呈下降趨勢。經典用藥枸櫞酸他莫昔芬片（國產）2015年使用金額明顯下滑，到2016年相比2014年僅略有增長；而同屬于抗雌激素類的枸櫞酸托瑞米芬片（進口）3年間使用金額持續增長，到2016年已居首位。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（進口）使用金額雖在2016年跌幅超過25%，但隨著同屬于GnRH類似物的注射用醋酸亮丙瑞林微球（進口）2015年末在臨床投入使用，GnRH類似物總的使用金額仍有明顯增長，詳見表7。

2.6 內分泌治療藥物的DDC情況

2014-2016年該院乳腺癌術后使用的內分泌治療藥物中，除來曲唑片（國產）、依西美坦（國產）和阿那曲唑片（國產）DDC持續下降之外，大部分品種的DDC相對穩定或略有波動。DDC排序靠前的皆為進口品種，其中最高的是氟維司群注射液（進口）；國產品種的DDC均低于15元，其中最低的是枸櫞酸他莫昔芬片（國產），詳見表8。

2.7 內分泌治療藥物的DDDs和B/A值情況

2014-2016年該院乳腺癌術后使用內分泌治療藥物的DDDs呈逐年上升趨勢，其中屬于抗雌激素類的枸櫞酸托瑞米芬片、枸櫞酸他莫昔芬片及屬于AI的來曲唑片、阿那曲唑片的DDDs排序3年間始終居第1～4位；枸櫞酸托瑞米芬片的DDDs逐年上升，枸櫞酸他莫昔芬片的DDDs則逐年下降，反映了該方面用藥的穩定性和趨向性。同屬于AI的依西美坦片的DDDs亦顯示出強勁的上升勢頭。另外，屬于GnRH類似物的醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑的DDDs 2015年漲幅較大，但隨著同屬于GnRH類似物的注射用醋酸亮丙瑞林微球2015年末在臨床投入使用，前者的DDDs 2016年有較明顯下降，詳見表9。

2014-2016年該院乳腺癌術后使用的內分泌治療藥物各品種的B/A值介于0.25～9.00之間；國產品種的B/A值基本≥1，其中枸櫞酸他莫昔芬片（國產）的B/A值最大；而進口品種的B/A值基本≤1，其中2014和2015年醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（進口）的B/A值最小，2016年依西美坦片（進口）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（進口）的B/A值分列倒數第1、2位，詳見表10。

3 討論

3.1 乳腺癌術后內分泌治療的用藥特點

3.1.1 抗雌激素類 枸櫞酸他莫昔芬片是首個非甾體類雌激素受體拮抗藥，為絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者內分泌治療的首選藥物[5]，但長期持續使用該藥具有誘發子宮內膜癌和中風等嚴重副作用風險，從而導致患者獲益減小。托瑞米芬為他莫昔芬的氯乙基衍生物，枸櫞酸托瑞米芬片用于絕經前/后ER陽性早期乳腺癌患者的輔助治療與枸櫞酸他莫昔芬片相比有類似的療效，但副作用更輕，患者更易耐受[6]。本研究結果顯示，在該院枸櫞酸托瑞米芬片的DDDs排序連續3年居首位，且其DDDs呈逐年上升趨勢，已成為乳腺癌術后使用內分泌治療藥物的首選。當然，枸櫞酸他莫昔芬片作為唯一列入《國家基本藥物目錄》的用于乳腺癌術后內分泌治療的藥物，療效確切、價格低廉，臨床地位仍相當重要。其DDDs排序僅次于枸櫞酸托瑞米芬片位列第2，但其DDDs已呈現逐年下降的趨勢。

選擇性ER下調藥氟維司群注射液能通過促使ER降解阻斷靶基因轉錄，從而抑制乳腺癌細胞增殖[7]，2002年被FDA批準用于絕經后轉移性乳腺癌的抗雌激素治療，2011年3月在我國上市。由于該藥沒有雌激素樣作用，因而不像枸櫞酸他莫昔芬片等會對骨、子宮內膜和血管組織產生副作用。《中國乳腺癌內分泌治療專家共識（2015年版）》（以下簡稱《中國專家共識》）指出，對于絕經后晚期激素受體陽性乳腺癌患者，在枸櫞酸他莫昔芬片治療后發生復發轉移的情況下，一線內分泌治療可以選擇AI或氟維司群注射液（500 mg）；而在AI治療后發生復發轉移的情況下，一線內分泌治療可嘗試首選氟維司群注射液（500 mg）[5]。從本研究結果看，由于受目標人群的限制（主要用于常規抗雌激素療法治療無效、病情進展、ER陽性的絕經后轉移性晚期乳腺癌患者），在該院氟維司群注射液目前臨床應用仍較少，DDDs排序靠后。

3.1.2 AI AI通過抑制芳香化酶活性，抑制絕經后婦女外周雄激素向雌激素轉化，發揮阻遏乳腺癌細胞生長的作用，目前臨床上應用的主要為第三代AI。《NCCN指南》建議，絕經后早期乳腺癌患者可以將AI作為初始治療、枸櫞酸他莫昔芬片使用后的序貫治療或后續強化治療的首選方案[2]。《中國專家共識》指出，對于絕經后激素受體陽性乳腺癌患者，5年的AI治療為標準治療方案[5]。本研究結果顯示，在該院AI不論是使用金額還是DDDs都在不斷攀升，其使用金額在內分泌治療藥物使用總金額中的構成比已接近50%。來曲唑片和阿那曲唑片DDDs排序3年間始終穩居第3、4位，依西美坦片2016年也升至第5位。該發展趨勢體現了《NCCN指南》對于乳腺癌輔助內分泌治療藥物選擇的指導作用，反映出AI日益受到臨床青睞。

3.1.3 GnRH類似物 藥物性卵巢去勢是激素受體陽性晚期乳腺癌的有效治療手段之一，能達到與外科去勢或放療去勢相同的療效，不良反應較小且作用可逆，GnRH類似物即為一類通過抑制GnRH受體達到卵巢去勢目的的內分泌治療藥物[8]。《NCCN指南》指出，對于絕經前既往應用常規抗雌激素治療1年以內的患者，首選的二線治療方案可采用GnRH類似物聯用常規抗雌激素治療[9]。2014年的《歐洲臨床腫瘤學會（European Society for Medical Oncology， ESMO）晚期乳腺癌診治指南》也明確指出，對于絕經前激素受體陽性乳腺癌患者，卵巢功能抑制或切除聯合經典內分泌治療藥物是首選[10]。本研究結果顯示，在該院GnRH類似物單獨用藥較少，多與抗雌激素類或AI聯合用于乳腺癌術后內分泌治療，其使用金額逐年大幅增長，2015、2016年連續2年超過抗雌激素類成為占比僅次于AI的第2大類內分泌治療藥物。GnRH類似物具體品種方面，注射用醋酸亮丙瑞林微球為可恒速釋藥的貯庫型微球制劑，體內可維持恒定有效的血藥濃度達12周之久，相對于同類藥物醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（藥效維持時間為1月），給藥間隔時間更長，患者用藥依從性更佳。從本研究中的DDDs數據也可以看出，注射用醋酸亮丙瑞林微球應用于臨床后頗受歡迎，其DDDs增長迅猛，而醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑的DDDs則相應有所下降。

3.2 關于聯合用藥

3.2.1 不同類別內分泌治療藥物聯用 本研究結果顯示，在該院聯合用藥處方中兩個不同類別內分泌治療藥物聯用的情況較為常見，共有1 017張處方（抗雌激素類+GnRH類似物有604張處方，AI+GnRH類似物有413張處方），占所有聯合用藥處方的25.14%。可以從循證醫學證據中發現上述藥物聯用方案的合理性。國外一項Meta分析研究結果[11]顯示，對于絕經前激素受體陽性乳腺癌患者（特別是小于40歲的患者），采用抗雌激素類或AI治療的基礎上聯合GnRH類似物進行卵巢功能抑制可進一步降低復發風險。另外，SOFT和TEXT臨床試驗結果表明，枸櫞酸他莫昔芬片單獨用藥5年無病生存率為84.7%，枸櫞酸他莫昔芬片+GnRH類似物和AI+GnRH類似物的5年無病生存率可提高至87.3%和91.1%，且這些生存獲益在小于35歲的年輕患者中更為顯著[12]；相對于枸櫞酸他莫昔芬片單獨用藥，枸櫞酸他莫昔芬片+GnRH類似物使乳腺癌復發風險降低了36%（復發風險比為0.65）[13]。

3.2.2 內分泌治療藥物與鈣補充劑、鈣吸收促進劑、骨吸收抑制劑聯用 長期使用內分泌治療藥物可能導致骨質疏松、關節疼痛等不良反應，需要積極地預防和處理以提高患者的耐受性。乳腺癌內分泌治療的輔助抗骨質疏松藥物包括鈣補充劑、鈣吸收促進劑和骨吸收抑制劑，不同的聯合用藥組合可從不同角度對患者骨質疏松的發生加以預防或改善。本研究結果顯示，在該院內分泌治療藥物與抗骨質疏松藥物聯用處方占所有相關聯合用藥處方的85.07%，可見二者聯合用藥已成為乳腺癌術后內分泌治療的普遍做法。由于各指南及專家共識均推薦AI作為絕經后激素受體陽性乳腺癌患者標準的內分泌治療藥物，而絕經后婦女發生骨質疏松的程度相對更加嚴重，因此在本研究中，相比抗雌激素類AI與抗骨質疏松藥物的聯合使用更為常見，其處方占所有聯合用藥處方的69.10%。

3.3 關于內分泌治療藥物的經濟性

本研究結果顯示，2014年該院內分泌治療藥物進口品種使用金額即占該類藥物使用總金額的89.75%，且此比例2015、2016年仍持續上升，而國產品種的占比持續下降，二者之間差距巨大。上述結果一方面反映出內分泌治療藥物進口藥品存在價格普遍較高的特點，另一方面亦反映出目前國內制藥企業新藥研發力量薄弱、產品市場競爭力較差的現狀。此外，醫師或患者出于臨床經驗或用藥習慣等更青睞于進口藥品可能也是導致這一結果的重要原因。

本研究結果顯示，2015、2016年該院DDC排序前6位的依次是氟維司群注射液（進口）、醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（進口）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（進口）、依西美坦片（進口）、來曲唑片（進口）、阿那曲唑片（進口），無一為國產藥品。患者應用上述進口藥品的平均日費用相對較高，對于患者而言可能經濟負擔相對較重。例如，2016年依西美坦片進口品種的DDC為50.21元，而其國產品種的DDC只有8.72元。

本研究結果還顯示，國產品種的B/A值基本≥1，其中依西美坦片（國產）、枸櫞酸托瑞米芬片（國產）、阿那曲唑片（國產）3年間B/A值均為1或接近1，說明其使用金額與DDDs基本同步；而枸櫞酸他莫昔芬片（國產）B/A值最大，說明該藥在臨床應用廣泛，使用頻率很高而價格很低，社會效益好于經濟效益。進口品種的B/A值基本≤1，其中B/A值最小的為依西美坦片（進口）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（進口）和醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（進口），說明此3種進口藥品使用人數少而價格很高，經濟效益好于社會效益。

4 結論

近年來，內分泌治療作為激素受體陽性乳腺癌患者的標準治療手段之一，不論是用于預防乳腺癌復發轉移的輔助治療，或是用于已復發轉移的乳腺癌的解救治療，還是用于非轉移性乳腺癌局部治療前的新輔助治療，均取得了可喜的療效[14]。本研究結果表明，2014-2016年該院乳腺癌患者術后內分泌治療藥物的使用金額逐年增加，DDDs亦呈逐年上升趨勢，進口藥品的使用占主導；抗雌激素類中療效確切、價格低廉的經典用藥枸櫞酸他莫昔芬片得到積極的應用，但新一代的藥品枸櫞酸托瑞米芬片已后來居上；AI由于在療效及長期用藥安全性等方面具備更大的優勢，日益受到臨床的青睞，使用金額占比穩居第一；價格較為昂貴的GnRH類似物因藥效維持時間較長、患者用藥依從性更佳，臨床應用快速增長，使用金額占比已超過抗雌激素類；兩類內分泌治療藥物聯用以及內分泌治療藥物與抗骨質疏松藥物聯用在臨床中越來越多見。此外，關于內分泌治療藥物的經濟性方面的研究結果也提示，乳腺癌術后內分泌治療藥物的選擇應從患者病情、經濟承受能力等多方面加以考慮，兼顧有效性、安全性和經濟性因素，綜合分析成本及療效，實現合理用藥，以保障患者的最大獲益。

參考文獻

[ 1 ] FAN L，STRASSER?WEIPPL K，LI JJ，et al. Breast cancer in China[J]. Lancet Oncol，2014，15（7）：e279-e289.

[ 2 ] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology： breast cancer （version 2.2016）[EB/OL].（2016-05-06）[2017-03-10].https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#breast.

[ 3 ] WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD index[DB/OL]. [2017-03-13].https：//www.whocc.no/atc_ddd_index/.

[ 4 ] 李艷，丁慶明. 限定日劑量在藥物利用研究中的應用[J]. 中國執業藥師，2010，7（9）：6-8、16.

[ 5 ] 中國乳腺癌內分泌治療專家共識專家組. 中國乳腺癌內分泌治療專家共識：2015年版[J]. 中國癌癥雜志，2015，25（9）：755-760.

[ 6 ] 蘭瑛，胡蝶，何琴. 托瑞米芬對比他莫昔芬治療乳腺癌安全性的系統評價[J]. 中國藥房，2017，28（3）：360-364.

[ 7 ] MCDONNELL DP， WARDELL SE， NORRIS JD. Oral selective estrogen receptor downregulators （SERDs）， a breakthrough endocrine therapy for breast cancer[J]. J Med Chem， 2015， 58（12）： 4883-4887.

[ 8 ] TAYLOR CW，GREEN S，DALTON WS，et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer： an intergroup study[J]. J Clin Oncol， 1998， 16（3）： 994-999.

[ 9 ] THERIAULT RL，CARLSON RW，ALLRED C，et al. Breast cancer， version 3.2013：featured updates to the NCCN guidelines[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2013， 11（7）：753-761.

[10] CARDOSO F， COSTA A， NORTON L， et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer （ABC2）[J]. Breast，2014，23（5）：489-502.

[11] LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group，CUZICK J， AMBROISINE L， et al. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer： a Meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials[J]. Lancet， 2007， 369（9574）：1711-1723.

[12] PAGANI O， REGAN MM， WALLEY BA， et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer[J]. N Engl J Med， 2014， 371（2）： 107-118.

[13] FRANCIS PA， REGAN MM， FLEMING GF， et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer[J]. N Engl J Med， 2015， 372（5）： 436-446.

[14] NORTON L， HUDIS CA. Novel Biomarkers in the Continuum of Breast Cancer[M]. Baltimoreusa：Springer， 2016：125-154.

（收稿日期：2017-06-30 修回日期：2018-05-06）

（編輯：周 箐）