卵圓孔未閉封堵與藥物比較預防卵圓孔未閉相關隱源性卒中復發的有效性和安全性的Meta分析

馬莉花， 王滿俠， 李秀麗， 胡 浩

卒中是全球常見的致死、致殘原因，卒中亞型87%是缺血性卒中[1]，而約40%的急性缺血性卒中原因尚不明確[2]，即隱源性卒中，其在青年性卒中中較為常見。卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)是出生后卵圓孔原發隔與繼發隔未能粘連融合從而導致的心房水平分流的一種常見先天性心臟病,其在普通人群中的發病率約為25%，在隱源性卒中患者中的發病率高于50%[3]。超聲檢查清晰顯示活體心臟PFO處騎跨的長血栓[4]這一發現表明，PFO通過矛盾性栓塞可引起缺血性卒中。2012年-2013年3項隨機試驗[5～7]研究結果發現，在預防隱源性卒中合并有PFO卒中復發方面，PFO封堵治療并不優于藥物治療。同時，基于3項試驗的研究結果，2014年美國心臟協會和美國卒中協會發布的卒中/短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)患者卒中預防指南[8]中，對隱源性卒中合并有PFO治療，除隱源性卒中合并有PFO且并存深靜脈血栓外，并不常規推薦行PFO封堵術。但由于試驗設計、納入標準不合理、封堵器本身原因等,此3項試驗結果存在較大的爭議。然而，2017年發布的3項隨機試驗[9～11],結果卻均顯示PFO封堵治療在降低卒中復發率上顯著優于藥物治療。因此，本研究通過檢索有關PFO封堵治療與藥物治療，在治療隱源性卒中合并有PFO研究，進行其有效性及安全性比較，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，并經多次預檢索后確定檢索策略。使用“patent foramen ovale” and“closure”and “stroke or embolism”檢索Pubmed、EMbase、Web of Science和Cochrane圖書館。同時，追溯納入文獻的參考文獻。檢索文獻的語言僅限英語，檢索時間截止2018年4月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型為公開發表的臨床前瞻性隨機對照研究；(2)研究對象為平均年齡小于60歲，在入組前曾發生過隱源性卒中,且經食道超聲檢查提示在進行Valsalva動作時有右向左的分流，即存在PFO的患者；(3)干預措施：經皮PFO封堵治療或藥物治療，PFO封堵治療的患者術后可用一種或兩種血小板藥物，時間不少于6個月，藥物治療的患者，可單用抗凝或抗血小板藥物，也可兩者聯和使用，若選擇抗凝治療服用維生素K類抗凝劑時，INR值維持在2～3，隨訪時間不少于2 y；(4)至少有下列結局指標中的任何一項：①致命性或非致命性的復發性卒中發生率；②TIA復發率；③主要出血率；④新發房顫率；⑤隨訪期內的全因死亡率。

1.2.2 排除標準 (1)原始文獻無相應統計指標、不能獲得全文的文獻；(2)PFO的封堵方法采用外科手術；(3)除房間隔動脈瘤和PFO外，有明確的卒中原因；(5)總樣本量任何一組少于100人，且兩組的人口學特征及疾病特征存在嚴重差異；(4)數據不完整或僅有PFO封堵治療而無藥物治療作為對照的研究，以及重復發布的文獻；(5)動物研究。

1.3 文獻篩選、資料提取及文獻質量評價標準 由兩名研究者分別獨立按照納入與排除標準進行閱讀和篩選文獻，同時對納入的文獻進行資料提取，意見有分歧時則討論解決或交由第3名研究者確定。從各文獻提取的內容包括：(1)納入研究的基本信息，如：第一作者、發表時間等；(2)研究設計類型；(3)PFO封堵組和藥物組入組患者的基本情況，包括樣本量、年齡、性別等；(4)干預措施：PFO封堵組所選用封堵器，隨訪時間；(5)結局指標：致命性或非致命性的復發性卒中、TIA；主要出血、新發房顫、隨訪期內的全因死亡。隨機對照研究文獻方法學質量評價采用Cochane系統評價手冊5.1版RCT質量的評價標準[12]。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對提取的資料進行統計分析。二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統計學意義。采用I2值對各研究進行異質性分析，若I2≤50%，則各研究結果間異質性較小，采用固定效應模型；若I2>50%，則各研究結果間存在顯著異質性，采用隨機效應模型。若各研究結果間存在異質性，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，如果仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過固定效應模型分析和隨機效應分析比較的方法進行敏感性分析，如合并統計分析結果一致，則可靠性較好。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果、納入文獻的基本特征及質量 按檢索策略共檢出相關文獻393篇，剔除22篇無關文獻及32篇Meta分析、病例報告、綜述等文獻，余下的329篇文獻經閱讀題目及摘要后獲得22篇相關文獻，閱讀全文，僅有6篇文獻復合納入標準，但其中1篇為重復發表文獻，最終納入5篇文獻[5,6,9～11]，共納入3627例患者。5篇文獻均有復發性卒中和全因死亡的統計情況，統計了兩組TIA復發情況的有4篇[5,6,10,11]，新發房顫的有5篇[5,6,9～11],主要出血情況的有4篇[5,6,9,11]。兩組患者人口學基本特征及疾病特征等指標無顯著差異。納入文獻的基本特征(見表1)。納入研究的方法學質量評價(見表2)。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 卒中復發率 5項研究[5,6,9～11]均有關于卒中復發的統計結果。對其進行異質性檢驗，I2=53%,表明納入的研究異質性較大，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：在卒中復發率上，PFO封堵組與藥物組相比較，OR=0.43，95%CI=(0.21,0.90)，P=0.02，差異有統計學意義，表明與藥物治療相比較，PFO封堵治療可顯著降低隱源性卒中合并有PFO患者的卒中復發率(見圖1)。

2.2.2 TIA復發率 共有4項[5,6,10,11]關于TIA復發率的研究。對其進行異質性檢驗，I2=0%，表明納入的研究無明顯異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在TIA復發率上，PFO封堵組與藥物組相比較，OR=0.79，95%CI=(0.53,1.19)，P=0.26，差異無統計學意義。表明與藥物治療相比，PFO封堵治療在降低隱源性卒中伴有PFO患者的TIA復發上無顯著差異(見圖2)。

2.2.3 新發房顫 5項研究[5,6,9～11]統計了關于新發房顫的結果。各研究間統計學異質性較顯著(I2=66%)，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：PFO封堵組與藥物組在新發房顫的發生率上有顯著的統計學差異(OR=4.93,95%CI：1.74～13.94,P=0.003)，表明對隱源性卒中合并有PFO的治療， PFO封堵治療與藥物治療相比，其新發房顫率較高(見圖3)。

2.2.4 主要出血率 關于主要出血率共有4項研究[5,6,9,11]對其進行了統計，各研究間異質性較小(I2=57%)，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：PFO封堵組與藥物組之間，在主要出血率上無顯著統計學意義(OR=0.76,95%CI：0.32～1.81，P=0.54)。表明與對隱源性卒中合并有PFO的治療，PFO封堵治療與藥物治療在主要出血的不良事件發生率上無明顯的差異(見圖4)。

2.2.5 全因死亡率 5項研究[5,6,9～11]均對全因死亡事件進行了統計。對其進行異質性檢驗，I2=0%，各研究間無明顯統計學異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：PFO封堵組與藥物治療組相比較，全因死亡率無明顯統計學差異(OR=0.79,95%CI：0.39～1.61，P=0.52)。表明對隱源性卒中合并有PFO的治療，PFO封堵治療與藥物治療在全因死亡的不良事件發生率上兩者無明顯差異(見圖5)。

表1 納入研究的基本特征

注：ICC：介入心臟病學委員會；RLS：右向左分流；“-”：數據未提供；①卒中復發率； ②TIA復發率；③新發房顫率；④主要出血率；⑤全因死亡率

表2 納入研究的質量評價

圖1 兩組卒中復發率的森林圖

圖2 兩組TIA復發率的森林圖

圖3 兩組新發房顫的森林圖

圖4 兩組主要出血率的森林圖

圖5 兩組全因死亡率的森林圖

3 討 論

1992年Bridges等[13]首先開始經皮PFO封堵以預防卒中再發的研究，他們封堵了36例矛盾性栓塞的患者，通過3 y的隨訪，發現97%的患者未再發生卒中。此后，許多臨床觀察均證實，PFO的封堵在預防卒中復發事件上是一種安全、有效的治療方法。盡管2012年-2013年發布3項隨機試驗[5～7],結果并未顯示PFO封堵優于藥物治療，但Stortecky等[14]的Meta分析結果表明，不同器械封堵PFO對預防復發性卒中的有效性和安全性，結果顯示預防復發性卒中Amplatzer封堵的有效率為77.1%，HELEX為20.9%，STARflex為1.7%。因此，他們認為PFO封堵對預防復發性卒中的有效性取決于所使用的封堵器，使用AMP封堵PFO的效果優于藥物治療。

我們的Meta分析得出以下結論：(1)對隱源性卒中合并有PFO的治療，與藥物治療相比，PFO封堵治療可顯著降低卒中復發率，但在降低TIA的復發率上，PFO封堵治療并未顯示明顯的優越性;(2)PFO封堵治療的患者新發房顫的風險較高;(3)在主要出血率、全因死亡等不良事件的發生率上，PFO封堵治療與藥物治療之間無明顯差異。本研究5項試驗[5,6,9～11]均為前瞻性、多中心、隨機對照研究，對于研究對象的選擇、結局指標的測量、退出或失訪等均有較為詳細的描述與統計。總體上，納入的文獻總體質量較佳。且本文通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析進行敏感性分析，兩種模型分析結果相近，說明此次Meta分析的結果穩定，其結論具有一定的臨床指導意義。

本研究存在如下局限性：(1)納入標準稍有差異：5項隨機試驗[5,6,9～11]對入組前卒中發生的時間要求均不同，而且CLOSURE I試驗[5]包括在頭部核磁成像中未證實有卒中的患者，PC試驗[6]還包括有外周栓塞患者;(2)各研究選擇封堵器不同，CLOSURE I試驗[5]使用的是STF封堵器，此封堵器因為有效性和安全性問題，已經不推薦使用;(3)PFO封堵術后及藥物治療組藥物選擇及其劑量上，除CLOSE試驗[11]、REDUCE試驗[9]外，均無嚴格限制，致使抗凝藥物與抗血小板藥物在治療隱源性卒中上的差異被忽略，同樣可能會對結局指標有一定的影響;(4)本研究納入文獻語種僅限英文，未進行中文數據庫的檢索，存在語種及數據庫偏倚，可能在一定程度上限制了本研究的適用性。

綜上所述，在預防PFO相關隱源性卒中復發的治療上，與藥物治療相比，PFO封堵治療可顯著降低卒中復發率，但同時PFO封堵治療的患者發生房顫的風險較高。但本研究存在一定的局限，尚需進一步大樣本的臨床隨機研究予以證實。