復發腦淀粉樣血管病相關性炎癥1例報告

閆現芳， 劉 宇

腦淀粉樣血管病(CAA)在老年人中發病率較高，病理特征為β淀粉樣蛋白的異常沉積[1]。腦淀粉樣血管病相關性炎癥(CAA-I)是其罕見的可治療的臨床亞型，危險因素為APOE4基因。頭部MRI呈現可逆的皮質或皮質下白質高信號，免疫抑制治療有效。我們收治1例復發的CAA-I患者，基因檢測示APOEε4/ε4型，重復激素治療有效。現報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，63歲，因“發作性頭痛14 m余，再發并加重1 d”于2017年11月13日入院。14 m前無明顯誘因出現發作性頭頂部脹痛，于我院診斷為腦病待查：腫瘤相關性？風濕免疫相關性？經驗性強的松30 mg口服，頭痛消失，1 m后自行停藥。1 d前頭痛再發，較前劇烈，伴惡心嘔吐，當地市人民醫院頭部CT懷疑蛛網膜下腔出血，遂來我院。既往有“一氧化碳中毒病史”，無明顯后遺癥。入院查體：血壓111/52 mmHg，意識清楚，精神尚可，記憶力稍差，四肢肌力、肌張力正常，雙側腱反射對稱，病理征未引出，腦膜刺激征陰性。MMSE評分(文盲)：24/30分。輔助檢查： 2016年9月(WB)抗著絲點抗體陽性(+)。腫瘤相關抗原19-9： 37.58 U/ml(參考值：0.01～37)，腫瘤相關抗原72-4：41.67 U/ml(參考值：0～6.9)，鐵蛋白：346.30 ng/ml(參考值：13～150)。2017年11月13日復查(WB)抗著絲點抗體陽性(+)；腫瘤相關抗原72-4：11.69 U/ml，鐵蛋白：252.9 ng/m。常規抽血檢查未見明顯異常。腰穿測顱壓210 mmH2O，細胞學示淋巴細胞數升高，蛋白定性陽性，定量：1171.0 mg/L(正常值：150～450 mg/L)。余病毒全套、自身免疫性腦炎相關抗體、副腫瘤等陰性。APOE基因測序ε4/ε4基因型。初次發病時頭部MRI(見圖1)(2016年9月21日)可見雙側額頂顳枕葉多發片狀白質高信號，左側額葉病變區MRS不支持典型腫瘤性病變。復發時頭部MRI(見圖 1)(2017年11月14日)示顱內片狀異常信號及SWI上多發微出血灶病變數目增多。MRA示輕度動脈粥樣硬化。MRV無異常。增強掃描未見強化信號。診斷為CAA-I，予以250 mg甲強龍階梯減量治療，頭痛消失。院外強的松60 mg口服，每周減5 mg減至20 mg長期維持。隨訪1 m癥狀未復發。復查頭部MRI(見圖2)(2018年1月17日)示異常白質高信號消失，SWI示多發微出血未見明顯變化。

2 討 論

CAA-I平均發病年齡(67歲)較CAA(76歲)年輕[2]，臨床癥狀不具有特異性[3]，主要表現為[4]認知障礙(48%)、癲癇(32%)和頭痛(32%)。男性患病率(55%)略高于女性[2～5]。發病機制可能為血管內Aβ沉積引發的特異性自身免疫反應。有報道在部分患者血清中查到ANCA陽性，本例患者(WB)抗著絲點抗體陽性(+)，提示CAA-I臨床過程可能有自身免疫反應的參與[6,7]。

影像學表現在CAA-I患者的診斷及鑒別診斷中起重要作用，表現為T2WI或Flair相上單發或多發片狀或融合的可逆的白質高信號,病灶多不對稱，軟腦膜明顯強化。SWI 80%以上表現為微出血[4]。部分患者行腦血管造影示輕度大腦中動脈或者大腦前動脈的小分支血管狹窄[3,8,9]。2011年Chuang等[3]指出腦活檢是其診斷金標準。2016年Auriel等[10]在其基礎上提出了基于臨床和影像學表現的“很可能的CAA-I”的診斷標準，提出對該類患者可經驗性行免疫抑制治療。如3 w內對激素不敏感仍需活檢病理證實。本例患者63歲，慢性病程，以頭痛為主要表現，記憶力稍有下降，頭痛癥狀與顱內出血灶無關。MRI示雙側大腦半球多發非對稱性白質高信號融合成片，SWI示顱內散在多發皮質、皮質下微出血灶；MRA和MRV大致正常，增強掃描未見強化信號。既往有CO中毒史，但時間較長，暫不考慮與本次發病相關。腫瘤標志物較高，復查后有所下降，影像學檢查等可排除腫瘤相關性腦病。符合“很可能的CAA-I”診斷標準。

CAA-I患者血生化檢查特異性不高，在腦脊液表現為蛋白質升高(71%)，細胞數增多(45%)[3]。Piazza等人[6]發現急性期腦脊液中Aβ抗體濃度升高；淀粉樣蛋白示蹤PET檢測可用來評估追蹤腦內血管壁異常沉積的Aβ情況[11]。高達80%的CAA-I患者攜帶ε4/ε4基因，單純CAA患者僅為5%，暗示ε4/ε4基因對血管Aβ的免疫應答具有更特異性的作用。有學者認為ε4/ε4基因型患者，即使無病理結果也可診斷為CAA-I。本例患者血清生化學無特異性，腦脊液檢查示淋巴細胞數增多，蛋白陽性，與文獻報道相符。APOE基因提示為ε4/ε4基因型，有力支持其為CAA-I的診斷。遺憾的是所在單位無法行Aβ相關抗體的檢測。

免疫抑制治療有效。急性期大劑量皮質類固醇沖擊治療，緩解期激素維持[2,8,12,13]，效果不佳可聯用其他免疫抑制劑[14，15]。一般用藥1～3 w臨床癥狀出現緩解，停藥或減量時癥狀可能復發或加重[3,13，16]。復發多見于首發癥狀后3 m～8 y，重復免疫治療同樣有效[17]。鑒于CAA-I可能為機體對Aβ沉積的自身免疫反應性疾病，理論上講免疫抑制治療可加重Aβ沉積，從而加重腦淀粉樣變的癥狀。本例患者在初次發病時經驗性小劑量激素治療效果明顯。用藥1 m后自行停藥，13 m后頭痛復發，程度較前劇烈，頭部MRI示病變范圍增大,并且出現了新發病灶。重復激素治療仍效果顯著。隨訪1 m復查頭部MRI T2相病灶消失。對激素反應敏感反過來也為診斷提供了支持證據。SWI改變不明顯，不除外隨訪期短所致。

現對CAA-I的認識逐漸增多，但患者難以接受腦活檢，可能造成漏診與誤診。建議對臨床懷疑的CAA-I患者推廣行SWI篩查、APOE基因檢測，有條件時爭取淀粉樣蛋白示蹤PET檢查，同時尋求更便捷的檢測方法。對符合“很可能的CAA-I”患者經驗性使用激素或免疫抑制治療，并注意免疫抑制治療帶來的可能的病情加重，行個體化治療。

初次發病時(2016年9月21日) T2加權相(A)示雙側額頂顳枕葉長T2信號；SWI(B)示多發片狀低信號影；MRS(C)示左側額葉病變區不支持典型腫瘤性病變。復發時MRI(2017年11月14日)T2加權相(D)示多發長T2信號范圍增大； Flair相(E)呈高信號。SWI(F) 見多發彌漫性點片狀低信號灶數目增多

圖1 首次發作和復發時頭部MRI

1 m后MRI(2018年1月17日)示相同序列T2相(A)和Flair相(B)白質高信號消失，SWI(C)無明顯變化