乙型肝炎肝衰竭患者并發肝腎綜合征的高危因素分析*

劉寶榮 楊世達 甘巧蓉 黃水文 張冬青 潘 晨 李東良

福建醫科大學孟超肝膽醫院肝病科 (福建 福州, 350025) 2.解放軍福州總醫院肝膽內科

乙型肝炎慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)是在慢性乙型肝炎或肝硬化基礎上出現的急性肝功能失代償[1]情況，是臨床上最常見的肝衰竭情況之一。肝腎綜合征(HRS)是ACLF常見并發癥之一，指無腎臟原發病變的嚴重肝病患者發生的一種進行性、功能性腎損傷[2]。ACLF患者合并HRS預后差，死亡率高[3]。目前尚無理想的治療措施和方法，縮血管物質和白蛋白可能有一定改善作用[4～5]。本研究回顧性分析我院2006年至2012年住院的乙型肝炎病毒(HBV)感染相關 ACLF并發HRS的病例，采用多因素回歸分析，以期發現肝腎綜合征發生的危險因素，盡早采取預防措施干預，減少HRS的發生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 所有病例均為2006年至2012年期間連續收治住院的HBV感染相關ACLF病例，診斷符合2012年中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組制訂的《肝衰竭診療指南》[6]中肝衰竭的診斷標準。并排除：①?18歲及?60歲的患者；②合并其他肝炎病毒感染、酒精、藥物、中毒等其他原因導致的肝衰竭；③伴有腎臟基礎疾病或腎前性及腎后性腎功能不全；④伴有彌漫性血管內凝血；⑤伴有循環功能衰竭；⑥急性心肌梗塞和腦梗塞非穩定期；⑦合并妊娠；⑧伴有其他疾病而需要長期抗凝治療的患者；⑨肝癌或其他惡性腫瘤肝轉移出現ACLF的患者。HRS的診斷參照2007年國際腹水俱樂部制訂的診斷標準[7]。

1.2 研究方法 將符合入選條件的所有ACLF患者分為合并HRS及未合并HRS兩組。收集患者的基線時一般臨床資料、實驗室檢測指標及并發癥發生情況。臨床資料包括性別、年齡、HBV感染時間、基礎疾病等；并發癥發生情況包括HRS、肝性腦病(HE)、自發性腹膜炎、肺部細菌感染、真菌感染、電解質紊亂、上消化道出血等；實驗指標包括HBV血清標志物、HBV DNA、Alb、TBil、DBil、ALT、AST、r-GT、ALP、Chol、Che、血肌酐(Cr)、血鈉、血鉀、凝血酶原活動度(PTA)、凝血酶原國際標準化比率(INR)、血小板、血紅蛋白、白細胞計數、中性粒細胞百分率、甲胎蛋白(AFP)及彩超下測定的肝臟左葉長徑、右葉斜徑最大徑長度。所有患者進行90天的生存情況隨訪。

2 結果

2.1 一般情況 符合診斷標準的HBV相關ACLF患者共736例。所有患者均為初治患者，均給予核苷酸類似物抗病毒及綜合保肝治療方案。以入院當日為基線，其中基線時未發生HRS患者647例，占87.9%(647/736)，男563例，女84例，年齡平均為(40.62±11.51)歲；基線時并發HRS患者89例，占12.1%(89/736)，其中I型HRS患者26例，Ⅱ型者63例，男75例，女14例，年齡平均為(44.93±12.69)歲。兩組間男女發病率比較無統計學意義(χ2=0.51，P>0.05)，發生HRS患者年齡顯著高于未并發HRS患者，差異有統計學意義(t=3.725，P=0.0011)。ACLF并發HRS患者基線時，從MELD評分顯著高于其他發生HRS組(29.63±7.58vs27.41±7.83，P<0.05)兩組患者中肝硬化的比例并無顯著差異。另外，未發生HRS患者以HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者(63.2%)為主,顯著高于發生HRS者(49.4%)，兩者比較，差異有統計學意義(χ2=6.27，P<0.05)，但兩組間HBV DNA載量并無差異(5.43±1.61vs5.57±1.83 LogIU/ml,P>0.05)。

2.2 兩組患者基線肝腎功能指標與HRS發生的關系

對比分析兩組患者基線肝腎功能指標，發現ALT、TBil、Alb在兩組間差異無統計學意義，CHOL和血清Cr水平兩組相比，差異具有統計學意義。基線時HRS組Chol水平低于未發生HRS組，而Cr水平高于未并發HRS組，見表1。

表1 兩組患者基線肝腎功能指標比較

2.3 兩組患者基線凝血功能、AFP及肝臟大小與HRS發生的關系 患者基線凝血功能INR、PTA、AFP、肝臟左葉長徑和右葉斜徑兩組之間比較均有明顯差異，HRS組患者凝血功能相對較差，AFP升高不明顯，肝臟體積相對較小，見表2。

表2兩組患者基線凝血功能、AFP及肝臟大小比較

2.4 慢加急性(亞急性)肝衰竭發生HRS危險因素分析 單因素分析肝性腦病、自發性腹膜炎、肺部感染、真菌感染、上消化道出血等并發癥在HRS組與非HRS組差異具有統計學意義，見表3。通過多因素Logistic回歸分析顯示肝性腦病、自發性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血、PTA、肝右葉斜徑7個因素為慢加急性(亞急性)肝衰竭發生HRS高危險因素，見表4。

表3 兩組患者并發癥發生情況比較 [n(%)]

表4 ACLF并發HRS多因素Logistic回歸分析結果

2.5 HRS發生與ACLF患者轉歸的相關性 通過90天生存情況隨訪發現，共有287例患者死亡，其中基線時并發HRS組患者81例，未并發HRS組206例。基線時并發HRS與90天死亡率相關，兩組間差異具有統計學意義，見表5。通過生存曲線分析，發現基線時ACLF并發HRS的患者90天生存率顯著低于未并發HRS的患者(P<0.01)，見圖1。

表5 兩組患者90天內生存率比較 [n(%)]

圖1 ACLF患者90天隨訪的生存曲線圖

3 討論

HRS是終末期肝病的嚴重并發癥，其臨床常表現為進行性少尿或無尿，肌酐、尿素氮升高，而腎臟病理檢查無器質性病變，終未期肝病如肝硬化后1年內發病率為18%，3年內發病率為39%，[8，9]。目前ACLF發生HRS的機制尚不清楚，認為血流動力學紊亂是其發生的主要機制。外周血管的過度舒張，使有效循環血量明顯下降，重要臟器、組織灌注不足，同時激活內源性縮血管系統即交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引起抗利尿激素(ADH)釋放，導致腎小球濾過率降低、腎臟動脈血管收縮，最終發生HRS[8]。

本研究結果顯示HE、自發性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血、血肌酐、PTA、肝右葉斜徑7個因素對肝腎綜合征的發生具有重要影響。嚴穎等研究發現HE可使HRS發生的風險增加21倍，HE及其程度是影響HRS患者預后的獨立危險因素[9]，與本研究結果一致。有研究認為腹水是誘發HRS重要原因，大量腹水的產生導致有效循環血量減少，而臨床上使用利尿劑或腹腔引流進一步導致血量的減少，導致腎灌注血量不足，腎小球濾過率下降引發腎損害[10]，本研究也提示自發性腹膜炎是獨立危險因素，誘發HRS的危險系數為3.6。真菌感染也是肝功能衰竭的常見并發癥，與肝衰竭患者免疫功能下降及大量使用抗生素菌群紊亂等有關，本研究結果提示真菌感染同樣是HRS發生的高危因素，因此，肝衰竭患者要嚴格把握抗菌素使用的適應癥，避免濫用抗菌素引起菌群失調誘發真菌感染。上消化道出血可引起機體有效血容量下降，激活腎素血管緊張素-醛固酮系統使腎血流量進一步減少，鈉水儲留加重，腎小球濾過率下降，加重腎損害，也是HRS發生的重要因素。[11～13]。PTA是反應肝衰竭嚴重程度的一個敏感指標，在HRS發生中的危險系數是13.7，病情越重的患者PTA越低則并發HRS的風險越大。方程等研究發現在終末期肝硬化患者中，肝臟左右葉體積均減小，而肝右葉的減小程度更甚于肝左葉[14]。本研究的結果顯示ACLF患者肝臟左長徑、右斜徑均有不同程度的縮小，而并發HRS患者肝右斜徑與ACLF發生HRS密切相關，肝右葉縮小得越嚴重，HRS發生機率越高。

HRS的發生與ACLF患者預后密切相關。研究發現，I型HRS的中位生存時間僅2周，病死率高達80%；II型HRS的中位生存時間是6個月[15～17]。Huang K等研究表明HRS是影響HBV相關ACLF患者預后的獨立危險因素，其RR值為2.084[18]。本研究同樣也發現，基線時ACLF并發HRS的患者90天死亡率高達91%，遠高于無并發HRS患者(31.8%)。

綜上所述，HRS是乙型肝炎相關急性(亞急性)肝衰竭最嚴重的并發癥之一，與患者的預后密切相關。肝性腦病、自發性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血等ACLF臨床常見并發癥和患者基線肌酐水平、凝血酶原活動度、肝右葉斜徑為ACLF并發HRS的高危因素，臨床上應積極預防，及早干預，提高ACLF救治的成功率。