三葉因子3在腫瘤中的研究進展

周秀枝 劉萍 郭海榮 裴志龍 張麗娜

【摘要】由于生活環境的改變腫瘤的發病率和死亡率近年來一直呈上升趨勢。研究發現，TFF3在許多腫瘤中呈陽性表達，在腫瘤的發生、發展、預后、治療中發揮著重要的作用，作為新型的腫瘤標記物，可以提高惡性腫瘤的診斷率，可以為腫瘤的診斷提供新的思路，同時有望成為治療腫瘤潛在的靶標。

【關鍵詞】三葉因子3；惡性腫瘤；腫瘤標記物

【中圖分類號】R341 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.19..01

惡性腫瘤嚴重影響了人類的壽命和生活質量。TFF3是主要由胃腸道黏膜細胞分泌的三葉因子家族成員之一，與多種腫瘤有緊密的聯系，主要在胃腸道腫瘤中研究較多，其他在肺癌、肺癌和宮頸癌等腫瘤中也已經發現了過度表達，說明TFF3與腫瘤的發生發展有關，是潛在促進腫瘤發展的因素。

1 TFF3結構和組織分布

TFF3是具有C末端二聚結構域和的三葉結構域可溶性多，對蛋白水解、酸性環境具有很強的抗性，在維持上皮完整性方面的重要性已被證實。TFF3表達的減少，將導致腸屏障功能障礙[1]。TFF3具有誘導上皮細胞遷移增殖、抑制細胞凋亡和促血管形成等作用，在哺乳動物體內具有廣泛的組織分布，在正常乳腺、子宮和卵巢等組織中有表達，當

發生炎癥或者惡性病變時，TFF3的表達發生了明顯的改變。

2 TFF3在腫瘤中的作用機制

在正常情況下，TFF3呈少量表達。在腸上皮細胞內，杯狀細胞分泌黏液，阻斷了共生細菌的對上皮層的直接附著，三葉因子3與黏液協同作用，稱為：“連接肽”，增強黏液層的保護屏障作用。通過與黏蛋白相互作用形成的黏液屏障，迅速修復細胞遷移，在黏膜防御﹑修復和腫瘤生長中起作用，在胃腸道黏膜中具有很強的活性，對正常組織起到保護作用。相反，過度表達的TFF3與腫瘤的細胞凋亡、血管生成與侵襲轉移有關聯[2]。

2.1 TFF3與腫瘤細胞凋亡

TFF3作為黏液凝膠的組分，在維持這些纖細的上皮細胞的表面完整性方面，以及抗凋亡特性和調節細胞遷移過程的運動活性方面，起著至關重要的作用。通過有絲分裂和細胞散射活性來調節快速黏膜修復，具有抗凋亡作用。研究發現TFF3通過激活NF-κB對組織細胞起到抑制凋亡作用，活化的NF-κB可以上調一些和腫瘤相關的蛋白質轉錄，誘導基因突變、抑制凋亡等進而促進腫瘤的發生，EGF-R的激活對該作用起到關鍵性作用。

2.2 TFF3與腫瘤細胞侵襲、遷移

TFF3可通過上皮細胞E-鈣黏素降低了細胞之間的緊密連接，導致細胞間粘連的破壞，增加了上皮細胞移行的速度[3]。細胞間連接處E-cadherin/catenin復合物的通暢是TFF 3促進細胞遷移的一種功能途徑。緊密連接復合體封閉細胞間的脫細胞間隙，促進上皮屏障功能。TFF 3肽刺激可通過上調收緊蛋白從細胞質到細胞膜的再分布來穩定這些連接，并增加與閉鎖素的結合。TFF3通過促進Rat-2細胞中的侵襲相關基因的表達，增強了腫瘤細胞的侵襲轉移。

2.3 TFF3與腫瘤細胞血管形成

一氧化氮是常見的促內皮生成因子，TFF3主要依靠于調節NO合成酶來促進NO的生成，在腫瘤血管生存中扮演重要角色，TFF3的血管形成作用并不劣于血管內皮生長因子的作用，所以TFF3對腫瘤生長的調節起到關鍵性的作用，在腫瘤血管生成與TFF3表達的增強呈正相關。

3 TFF3作為生物學標志物的臨床應用

TFF3可作為一個獨立的預測指標，其陽性預示著患者的預后較差。TFF3對胃癌診斷具有較高的敏感度和特異性，可能作為治療胃癌的潛在的抗血管生成靶點，是非侵入性篩查潛在的理想標志物。TFF3對胃癌診斷的準確度高于胃蛋白酶原[4]。最近研究也發現人類分泌性蛋白、TFF3、糖類抗原72-4這3項腫瘤標志物聯合檢測提高了胃癌診斷的特異性和敏感性，有助于胃癌的鑒別診斷[5]。TFF3在宮頸癌中也存在過度表達現象，并與術后生存時間減少有關，有望成為宮頸癌的生物學腫瘤標志物，也是潛在的治療靶點。國外學者發現其在卵巢腫瘤中表現出了很高的表達，尤其是在卵巢腫瘤組織學亞型為黏液組織學中尤為顯著，在卵巢腫瘤的診斷與預后方面同樣也具有重大臨床價值。TFF3對子宮內膜癌診斷敏感度和特異性也較高，尤其是與其他腫瘤標志物聯合檢測更具有臨床意義，

因此，TFF3在診斷子宮內膜癌的敏感度和特異性也較高[6]。

綜上所述，TFF3作為抑癌基因或癌基因、炎癥發生的調節因子與腫瘤的發生與發展相關，尋找與TFF3聯合的標志物，將提高腫瘤的診斷的敏感度與特異性，在腫瘤的診斷、預后評估、復發、腫瘤轉移的監測及療效等方面發揮重要意義可以充分實現其臨床應用價值。

參考文獻

[1] 薛 翔.腸三葉因子對胃腸道保護作用的研究進展[J].醫學研究生學報，2014，27（4）：439-443.

[2] 王 琳.TFF3作為腫瘤生物標志物的研究腫[J].瘤防治研究，2015，42（11）：1156-1160.

[3] 孫 勇.三葉因子家族研究進展[J].腸外與腸內營養，2015，25（1）：49-52.

[4] 張 謝.血清三葉因子3在胃癌中表達的臨床研究[J].胃腸病學，2016，21（2）：93-97.

[5] 謝海林，等.DDK-1、TFF3和CA72-4檢測在胃癌中的臨床應用[J].國際檢驗醫學雜志，2017，38（9）：1217-1219.

[6] 趙利敏，等，子宮內膜樣腺癌組織中TFF3、ER、PR的表達及意義[J].山東醫藥，2014，54（12）：35-37.

本文編輯：王雨辰