VR+藥效團：一種交互可視的虛擬篩選系統

何高奇， 龔博杰， 陳 誠， 郁明強， 盧興見,3， 李洪林

(1.華東理工大學 計算機科學與工程系，上海 200237； 2.上海市新藥設計重點實驗室，上海 200237； 3.上海交通大學 智慧城市協同創新中心，上海 200240)

0 引言

計算機輔助藥物設計(computer-aided drug design，CADD)利用計算機快速存取能力和對海量數據的快速分析能力來提高藥物設計的效率[1].

藥效團虛擬篩選是藥物虛擬篩選最流行的方法之一[2].其中基于受體的藥效團虛擬篩選方法存在打分函數粗略、忽略蛋白質柔性等缺點[3]，而基于配體的虛擬篩選則優化了打分函數[4].同時，虛擬篩選過程中分子的微觀性和復雜性給用戶觀察分子結構和數據分析帶來了很大的挑戰.很多CADD軟件更多的關注于科學細節而忽略了實用性[5]，所以在軟件交互性和信息傳達直觀性方面存在不足.

因此，筆者將可穿戴式VR技術與微觀藥物虛擬篩選技術有機結合，基于Unity3D引擎和HTC Vive設備，設計實現了“VR+藥效團”的虛擬篩選系統.該系統主要功能包括：虛擬環境中分子和藥效團的數據解析與建模；藥效團的可視計算過程；虛擬環境下分子和藥效團的交互設計.通過構建“VR+藥效團”的虛擬篩選系統為藥效團的設計分析帶來新的視角，增強藥物設計者的交互體驗[6].

1 相關工作

VR技術與基于配體的藥效團虛擬篩選技術[7]的結合涉及3個主要方面的工作：基于配體藥效團的虛擬篩選、VR技術應用和交互設備.

基于配體的藥效團虛擬篩選技術通過對活性分子的結構和活性數據進行發掘和分析，提取出重要的藥效特征[8]，并利用藥效特征發現新化合物的線索[9].

VR技術是一種可以創建和體驗虛擬世界的計算機仿真系統.它具有沉浸感、交互性、構想性等特點，在軍事、教育等宏觀領域得到了廣泛的應用[10-11].VR也逐漸應用于藥物、生物等微觀領域.通過對分子進行三維建模，用戶可以清晰地觀察分子的特性并進行實時交互.

目前流行的VR交互性設備主要有Oculus Rift、PS VR、HTC Vive等.Oculus Rift、PSVR設備存在一定延遲、追蹤距離短等問題.HTC Vive設備的定位器能同時追蹤顯示器和手柄的位置，并且頭戴顯示器使用一塊2 K分辨率屏幕降低了畫面的顆粒感，不會產生延遲和眩暈[11].

2 VR+藥效團虛擬篩選系統框架

根據上節的綜合闡述，提出了“VR+藥效團”虛擬篩選系統，使用基于配體的藥效團虛擬篩選技術路線，并選用HTC Vive作為交互設備，在VR環境中解決藥效團虛擬篩選過程交互性和可視性不足的問題.系統框架如圖1所示，主要實現了分子解析與模型構建、藥效團計算和VR交互等功能.

圖1 VR+藥效團虛擬篩選系統框架Fig.1 VR + pharmacophore virtual screening system framework

模型構建功能主要包括：①載入數據，系統將用戶載入的分子文件作為提問分子；②格式判斷，系統通過文件后綴區分分子文件和藥效團文件；③數據解析，系統根據不同的文件類型，采用不同的數據提取方式，并將數據記錄在文件中；④模型構建，系統根據數據自動構建原子模型和化學鍵模型并初始化模型屬性.

藥效團計算功能主要包括：①載入分子，系統將用戶選定的分子文件讀取到系統中；②生成三維結構，系統使用OpenBabel對分子進行三維構建；③生成構象，系統使用多目標優化算法給三維結構的分子生成構象[12]；④生成藥效團，系統對配體分子提取藥效特征及其三維空間結構形成藥效團；⑤虛擬篩選，系統將藥效團模型在數據庫中進行藥效特征匹配得到篩選結果.

交互控制功能主要包括：①定位器利用激光和光敏傳感器確定運動物體的位置；②控制器通過兩個單手操作手柄來進行系統功能的操作；③觸發手柄，用戶可以通過不同的按鈕進行不同的系統操作；④顯示頭盔可以讓用戶觀察虛擬環境中的分子結構和特性.

3 基于配體藥效團虛擬篩選

配體分子能夠通過自身的化學特征識別生物大分子的活性位點并進行反應.由于結構和化學屬性相似的分子具有相似的生物活性.所以系統通過配體的藥效特征來找出數據庫中功能相似的化合物或預測新化合物屬性.主要功能模塊和操作流程如圖2所示.

圖2 基于配體的藥效團虛擬篩選流程圖Fig.2 Ligand-based pharmacophorevirtual screening flowchart

用戶新建一個作業并載入配體分子后，系統使用OpenBabel將分子轉化成三維結構.然后系統將范德華力、二面角扭轉力、幾何結構差異、回轉半徑作為4個目標函數對分子生成構象.生成構象之后，系統使用華東理工大學劉曉峰老師的構象優化模型來剔除冗余構象[12]，具體算法如下.

采用可變能量閾值窗口剔除高能構象[12]，

Ecutoff=Ew+k×Nrot，

(1)

式中：Ew為能量閾值；Nrot為可旋轉鍵數目；k為尺寸因子.

為了剔除幾何結構相似的冗余構象，系統將去除所有均方根偏差(RMSD)小于式(2)閾值的構象[12]，

(2)

式中：c為用戶定義的尺度因子；Nrot為分子中可旋轉鍵的數目.

完成構象優化后，系統將對分子構象提取藥效特征和空間排列結構形成藥效團.最后，系統使用球殼匹配、向量特征匹配篩選出具有藥物活性的化合物.

4 分子文件解析與繪制

4.1 數據文件格式

Mol2格式分子文件以塊為存儲單位，兩個@ATOM之間的數據為一個原子信息塊，在信息塊中，以行為信息記錄單位.各數據符號和數據符號代表的意義如表1所示.

表1 分子文件數據

系統的Atom類對mol2文件中原子信息初始化并存儲.Bond類對解析獲得的化學鍵信息按照源坐標和目標坐標進行存儲.

藥效團格式文件和分子格式文件類似，雖然，藥效團中的原子都為非標準殘基序列的原子，但藥效團文件比分子文件僅多了元素符號一個屬性.因此，藥效團格式文件與mol2格式分子文件歸為一類，在初始化時稍作區分，即可滿足系統需求.

4.2 文件解析

系統通過判別文件格式，采用不同的方法對文件信息進行讀取和存儲，數據解析流程如圖3所示.

圖3 數據解析流程Fig.3 Data analysis process

判斷類別：在mol2格式中，文件信息以塊為單位劃分，每一塊記錄的是一個原子的結構信息.為了便于解析，將藥效團轉化為pdb格式，該格式以行為單位劃分，每一行都有信息類別標記.

正則劃分：系統進行數據解析時，通過空格正則劃分將分隔的信息一一獲取.

按類存儲：系統將提取的數據添加到對應類別的列表中存儲.

判斷是否為文件末尾：系統若判斷數據是最后一行，則停止數據讀取.否則，繼續讀取數據.

4.3 模型構建

數據解析完成后，系統通過數據列表中的數據完成原子和鍵模型的繪制工作，模型繪制主要包括以下幾步.

獲取數據和模型構建：系統根據數據列表里的數據繪制原子和鍵模型.

命名規則：模板采用原子元素種類命名的方法，保證存儲到模板列表中的模板都是唯一的.

查找模板：系統在繪制模型之前先在模板庫中查找是否已存在模板.如果存在，執行下一步，否則，新建模板.

設置信息：根據表1設置模型的大小、顏色、形狀等基本信息.

存儲模板：完成原子和鍵模型繪制之后，系統將模型作為模板存入模板列表.

5 系統交互與控制

完成模型繪制后，系統得到的是以單個原子和單個化學鍵為對象的結構.為了讓用戶對整個分子操控，系統將模型對象進行分組管理.然后，借助Stream VR設備的控制手柄使用戶能夠對Unity3D構建的分子進行旋轉、放縮、控制虛擬篩選的流程[13].

在交互過程中，系統對模型進行分組管理和動態更新，以避免虛擬場景中視圖的延遲，保證手柄控制分子的移動是在模型分組的基礎上對整個分組的坐標進行變換.

6 試驗部分

6.1 模型顯示

VR+藥效團虛擬篩選系統載入分子acheligand.mol2，系統構建的三維分子模型如圖4所示.用戶可以通過頭顯觀察到分子的特性并進行交互式操作.

圖4 配體分子模型Fig.4 Ligand molecular model

用戶通過HTC Vive的控制手柄觸發藥效團生成操作.轉換成pdb格式的藥效團自動構建的模型如圖5所示.

圖5 轉化成pdb格式后的藥效團模型Fig.5 Pharmacophore model after conversion to pdb

系統將藥效團與包含acheligand.mol2分子的數據庫進行匹配.篩選的結果是acheligand.mol2分子本身，如圖6所示.

圖6 篩選結果分子模型Fig.6 Screening results molecular model

6.2 藥效團計算

為了測試藥效團計算的可靠性，筆者使用e4ey7.hypoedit作為輸入藥效團，actives_final.mol2作為篩選數據庫.actives_final.mol2分子集文件中共有464個分子.設置輸出6個匹配結果，最后輸出打分最高的6個分子，虛擬篩選結果如表2所示.

表2 虛擬篩選結果

通過對篩選結果6個分子中的化學特征和提問分子中的化學特征進行對比，發現它們化學特征相似性符合試驗分值.說明筆者基于配體進行藥效團虛擬篩選的可靠性.

6.3 系統體驗評測

為了驗證VR+藥效團虛擬篩選系統的可靠性，進行了系統體驗評測.試驗設計如下：8位受試同學分為3組，戴上頭盔設備，分別進行時間長度為1 h、2 h和3 h的操作測試.在測試前和測試后，試驗員對參加測試的同學進行了心跳、血壓(舒張血壓)測量，如圖7所示.同時，通過識圖游戲和詢問來查驗使用系統后的眩暈情況.通過測試數據發現，經過長時間操作后，用戶各項生理指標均在正常范圍內，且均未產生眩暈等癥狀.實踐證明了系統在用戶體驗上有著不錯的表現.

圖7 測試前后體驗者的心跳、血壓數據Fig.7 Heartbeat and blood pressure before and after test

7 結論

將VR技術和基于配體的藥效團虛擬篩選技術相結合，設計實現了面向藥物設計的虛擬交互體驗系統.通過對分子文件進行解析和建模，解決了虛擬現實環境中分子的實時和真實感繪制問題；通過集成多目標優化構象生成算法和基于三角哈希查找匹配算法，在VR計算環境中實現并驗證了基于配體藥效團虛擬篩選技術；利用HTC Vive設備設計了交互控制方法，使得用戶能夠便捷使用“VR+藥效團”虛擬篩選系統.試驗表明所提系統能夠增強用戶在微觀世界探索知識和分析解決問題的體驗.未來將繼續對微觀分子領域中虛擬環境交互手段和人機交互界面進行改進，進一步提升用戶的沉浸感和較長工作時間的用戶體驗，并在現有可穿戴設備基礎上，應用手勢識別的研究成果進行功能完善和優化.