中國腦計劃開啟臨床神經科學研究新征程

潘鋒

6月30日至7月1日，“中國卒中學會第四屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2018”在北京舉行，來自國內外的腦卒中防控領域專家學者，圍繞當前腦卒中基礎研究和臨床實踐中的熱點難點問題展開深入研討和交流，共同為我國腦血管病防治事業發展獻計獻策。在本屆年會上，國家神經系統疾病醫療質量控制中心正式宣布成立。

年會期間，大會主席、中國科學院院士、北京天壇醫院趙繼宗教授就我國腦科學研究的有關情況接受了記者采訪。趙繼宗教授說，我國已具備較好的腦科學研究基礎，國家科技創新2030重大項目——“腦科學與類腦研究”，面向國家重大需求，跨越基礎研究與臨床應用鴻溝，必將顯著提升我國臨床神經科學的整體發展水平。

當代科技戰略制高點

趙繼宗教授介紹說，世界衛生組織（WHO）2001年公布的統計數據顯示，在人類2萬多種疾病中，腦疾病有22種；22種腦疾病中，精神性疾病有9種，神經性疾病有13種。雖然腦疾病僅占人類疾病總量約1.5%，但腦疾病的總負擔卻高達23%，至今仍然是危害人類健康的重大疾病之一。多年來，醫學界、產業界等開展了大量有關腦疾病的診斷和治療研究工作；同時，世界各國投入巨額資金，付出巨大努力開展了多項腦疾病新藥研發工作，但令人非常遺憾的是，上述研究對于改善腦認知疾病結局基本無效，腦認知疾病藥物研發臨床試驗屢遭失敗。“為什么人類對腦疾病、對神經性疾病屢戰屢敗？主要原因是目前我們對與認知相關的腦疾病發病機理還不完全清楚。”趙繼宗教授說。

趙繼宗教授還介紹說，習近平總書記在中國科學院第十九次院士大會、中國工程院第十四次院士大會上指出，進入21世紀以來，以合成生物學、基因編輯、腦科學、再生醫學等為代表的生命科學領域孕育新的變革。社會老齡化進程的加快使得老年癡呆、帕金森病等神經退變性疾病危害日益嚴重，急需新的預防干預手段；社會生存競爭壓力的日益加重，使得焦慮癥、抑郁癥等精神疾患發病率不斷攀升，急需有效的綜合治療技術。深入研究各類腦疾病，尤其是重大腦疾病發病機制并尋找有效的診斷和治療方法，已成為近10年來全球各國腦科學研究的熱點和方向。歐美多國、日本、澳大利亞和中國近年來相繼開展了不同方向的腦科學研究，并不斷取得研究積累和技術突破；尤其值得注意的是，“透明腦”、“彩虹腦”、光遺傳學控制神經元活性等高新技術的引入，正在深刻改變著人類對大腦活動規律及其本質的認識。

趙繼宗教授說，腦科學問題是人類社會面臨的基礎科學問題之一，是人類理解自然和人類本身的“終極疆域”。趙繼宗教授介紹了即將啟動的國家科技創新2030重大項目“腦科學與類腦研究”情況，該計劃也被稱為中國腦科學計劃。

腦科學與類腦研究面向國家重大需求，通過研究腦認知功能的網絡結構和工作原理，研究高發病率腦重大疾病的發病機理，揭示相關遺傳基礎和治療新靶點，以期實現腦重大疾病早期診治和干預。腦科學與類腦研究采取“一體兩翼”戰略部署，“一體”就是腦環路研究，“兩翼”的一翼是健康腦研究，另一翼是類腦研究或智能腦研究。腦科學與類腦研究將聚焦攻克與認知障礙相關的腦重大疾病，如阿爾茨海默氏病（AD）等，通過探索大腦奧秘和腦認知障礙相關腦疾病發病機理，以及開展以人工智能技術為向導的類腦研究，開拓神經性疾病臨床基礎研究新局面。

在科技部“973”計劃、國家自然科學基金等的持續支持下，我國腦科學研究取得了長足發展并具備了較好的研究基礎。在基礎研究方面，創建了各種人類腦疾病的非人靈長類模型，推動了腦疾病機理研究。腦科學與類腦研究將依托我國以往在這一領域的良好研究基礎、揭示腦認知的神經環路結構、功能和機制等，并將有可能實現與國際同行的錯位競爭。

趙繼宗教授說，我國正面臨越來越多的與社會快速發展相伴的腦健康問題，迫切需要加強神經精神疾病轉化醫學研究，降低腦疾病發病率、致殘率和死亡率，臨床神經科學發展迎來了新的機遇與挑戰。腦科學與類腦研究是未來醫學和生命科學最重要的前沿領域之一，該研究以腦重大疾病防治為切入點，還原了臨床醫學和腦科學研究本質關系，努力跨越基礎研究與臨床應用的鴻溝，逐漸淡化了神經內科、神經外科、精神科等醫學專業之間的界限，使不同專業領域關注的焦點相互連接，創新驅動腦卒中臨床基礎研究。腦科學與類腦研究的實施將顯著提升我國臨床神經科學整體發展水平。腦科學研究與信息科學、先進制造、人工智能等的交叉融合，將成為引領我國未來創新型社會和經濟轉型的重大推動力。

創新卒中認知障礙研究

趙繼宗教授說，腦卒中已成為我國居民第一死亡原因。最新發布的中國心血管病報告2017顯示，我國心血管病患病人數高達2.9億，其中腦卒中1300萬，冠心病1100萬，心血管病造成居民疾病超過40%，高于腫瘤及其他疾病，居首位。我國每年新發腦卒中200萬人，每年腦卒中死亡人數165萬人，腦卒中死亡占所有死亡人數的22.45%。據世界銀行預測，假如不采取更有力措施，中國腦卒中發病人數將直線上升，預計到2030年，中國腦卒中將達到3177萬人。不僅如此，很多腦卒中患者還伴有嚴重的神經功能缺損和認知功能障礙，給社會和家庭帶來巨大的經濟和精神負擔，我國腦卒中防控任務仍然十分艱巨。如何降低腦卒中發病率，減少卒中后患者神經功能缺損和認知功能障礙，是我國腦卒中防治的重要課題。

趙繼宗教授介紹，認知有三個層面，一是對外界的認識，包括感覺、直覺、注意、抉擇、概念、分類等，這種認知許多物種都具備，可以用多種模式動物研究；二是對自我與非我的認識，如自我意識、同情心、理解他人能力，這種認知可能只有靈長類具備，需要用非靈長類模型進行研究；三是對語言的認識，這種認知只有人類具備，包括句法、文法、無限開放式的語言交流。研究人類語言的神經機制和演化起源，非人靈長類轉基因動物是最可靠的模型。有關認知障礙腦疾病研究的發展趨勢，腦科學與類腦研究計劃認為，老年癡呆與糖尿病、癲癇、腦血管病等疾病的“共病現象”為老年癡呆的治療提供了新的思路。腦科學與類腦研究部署開展研究腦認知神經機制，研發腦重大疾病診治新手段和腦智能新技術，為腦卒中臨床基礎研究開辟了一條新路。

趙繼宗教授說，無論是血管阻塞造成的腦梗死，還是血管破裂造成的腦出血或蛛網膜下腔出血，都可能出現不同程度的腦認知功能障礙。臨床神經病學是發現和凝練腦重大疾病科學問題的起點，是驗證和實踐科學發現的終點，是智能醫學研發生物工程產品的落腳點，也是腦科學研究的轉化基地，從事腦卒中臨床工作的醫務工作者應積極投入我國腦科學研究中。趙繼宗教授認為，可以從腦卒中與癡呆的關系研究、人源性Aβ蛋白對大腦環路影響研究、卒中后半側空間忽視（unilateral spatial neglect，USN）研究、腦卒中意識障礙評價指標研究和大腦功能區重塑性研究等5個方面，以我國腦科學計劃為契機，創新腦卒中認知障礙研究。

腦卒中與癡呆關系研究即血管性癡呆研究，2013年至今一直是國內外臨床工作者極為關注的熱點研究領域，有關研究論文也越來越多。血管性癡呆病因較多，與腦卒中直接相關的有AD，腦白質缺血與腔隙性腦梗死，微出血與腦出血，腦淀粉樣變腦出血等。有研究發現，中老年人大腦微出血與癡呆與認知功能下降相關，MRI微出血灶數超過4個，隨訪患者認知功能下降。

目前的細胞和動物模型難以滿足探索AD早期診斷標志物和神經退行性疾病發展關系研究，通過分析手術中獲得的腦淀粉樣血管病變腦出血患者的腦組織和腦血管標本，發現其病理性改變與AD相似，因此利用腦淀粉樣血管病變腦出血患者的生物學標本，有助發現一些相關標志物，建立人源性Aβ蛋白AD動物模型，開展人源性Aβ蛋白對大腦環路影響的研究。

半側空間忽視是在感覺性輸入和運動性輸出的密切關系中產生的，患者表現為不能注意到從對側來的視覺、聽覺和觸覺刺激。研究發現，右側半球損傷會導致左側半球空間忽視，這種現象大部分發生在右側腦梗死，而左側腦梗死這種現象卻少見。目前，這種認知障礙的腦環路機制尚不清楚，利用功能磁共振（fMR）對卒中后半側空間忽視患者開展腦環路研究，有望獲得新的腦環路知識。

趙繼宗教授介紹，無論是腦出血還是腦缺血，病情嚴重者都會出現植物人狀態。植物狀態的患者是否還能清醒，還是終身處于植物狀態，腦卒中意識障礙評價是一項重要內容，評價指標研究也是神經科學研究的一個重要課題。臨床實踐發現，一位35歲的年輕男性右側腦半球大面積腦出血患者，植物狀態后歷時3年才清醒，而另一位67歲溶栓患者植物狀態后，僅3個月就清醒了。神經電生理檢測發現，后者“失匹配負波”時間窗是短的。北京天壇醫院與上海中科院神經科學研究所等開展了“多層次漢語語言檢測任務腦電研究”，旨在探索腦卒中和腦損傷后昏迷患者能否清醒的客觀根據。初步研究顯示，當給部分意識障礙患者展示親屬照片，親屬簡單漢語聲音后，患者表現出顯著的4赫茲腦電振蕩波，提示其可以聽見語言，研究者認為這部分有反應的患者短期有望清醒。

臨床研究發現，外科切除大腦功能區的動靜脈畸形、腦出血、海綿狀血管畸形等，手術后部分患者出現偏癱、失語，但經過一段時間常規康復后，偏癱、失語均可以恢復，這一發現為研究大腦功能區重塑提供了佐證，但大腦功能區重塑性的機制是什么，傳道束在哪里等問題還有待深入研究。

智能醫學初顯身手

6月30日下午，本屆學術年會舉辦的一場全球首次神經影像人工智能人機大賽總決賽引起了學界和媒體的高度關注。最終，醫療AI以高出約20%的準確率戰勝人類戰隊。趙繼宗教授說，國務院《新一代人工智能發展規劃》為促進“AI+醫療”發展指明了方向，人工智能已應用到醫學影像識別、疾病輔助診斷、手術機器人、可穿戴設備、基因測序以及醫療大數據等許多方面。腦科學與類腦計劃提出，通過腦科學與智能技術的深度融合，開發系列前沿調控神經活動新技術，包括：精細定位深部腦刺激（DBS），深部經顱磁刺激（TMS）、經顱直流電刺激（tDCS），用于揭示腦認知功能原理以及對相關腦疾病進行精準干預。

趙繼宗教授認為，腦卒中關聯智能醫學上有三個方面值得關注和推進。一是神經影像學輔助診斷，人機對話，可使診斷效率更高和更準確。此次神經影像人工智能人機大賽AI獲勝，展示了神經影像學輔助診斷的廣闊應用前景，但AI技術真正“落地”和實現臨床轉化，還需要更多的醫生參與。另有研究發現，大腦的微出血、微梗死都可能是認知障礙或癡呆的早期表現，此前由于受到技術條件的限制，磁共振無法發現。但最新7.0磁共振技術已可以分辨微出血灶或微梗塞灶，隨著FDA批準7.0磁共振上市，也為認知障礙或癡呆早期診斷提供了一個更先進的研究手段。

二是神經調控技術臨床轉化研究。應用DBS、TMS、tDCS等技術促進腦卒中康復治療，有助開展腦認知環路探索研究。DBS現在已用于臨床治療，如帕金森病治療，疼痛治療，膀胱功能調控和呼吸控制等，待開發的治療領域有抑郁癥、AD、強迫癥等。研發成功的同步記錄聯合MR相容DBS，為建立獲取人腦數據平臺，揭示腦認知功能原理提供了一個全新的技術方法。迷走神經對保持清醒、警覺性具有重要作用，使用迷走神經刺激器喚醒植物人，也將是腦卒中后意識恢復的一條主要途徑。

三是腦機接口在腦卒中患者康復中的應用研究。腦卒中患者很多都會出現偏癱，傳統的治療方法主要是針灸和按摩，如果機器手、腦機接口能夠研發成功并應用于臨床，未來使用可穿戴設備替代腦卒中患者的偏癱肢體，將從根本上顛覆神經科學的康復理念。

趙繼宗教授強調說，腦卒中研究需要學科交叉和復合型人才。研發腦卒中等腦重大疾病診治新手段，需要理工學科專家涉足醫學，腦研究需要與計算機科學、臨床神經科學、光電子學、材料學、智能控制、數學和藥學等學科的多方位、多層次合作。學科交叉和外部技術吸收融合對臨床神經科學至關重要。以掌握臨床資源為主的醫師科研群體，以基礎研究為主的科研院所研究員群體，以工程技術研發、新藥創制等為主的工程技術研發群體，三方需要根據各自學科發展需求，構建開放、共享、有效協作攻關，在科研成果、神經系疾病藥物和醫療器材開發方面加強轉化和推廣。同時，加強培養醫學與工科結合，醫學與理科結合的復合型人才，探索青年人才培養的新機制，在學科交叉、學術交流和激勵機制上進行新的嘗試。

趙繼宗教授近幾年多次參加國家腦計劃研討會和學術交流會，他發現臨床醫生的主動性遠遠不如神經科學基礎研究工作者。對此趙繼宗教授呼吁，腦科學研究工作不僅僅只是基礎科學工作者的事，也是每個臨床醫生的事。臨床醫生要先謀先做，主動出擊，尋找合作伙伴，與基礎科學研究者共同合作，共同為國家腦科學計劃做出應有的貢獻。

專家簡介

趙繼宗，中國科學院院士，香港外科醫學院榮譽院士，教授、主任醫師、博士生導師。國家神經系統疾病臨床研究中心主任，首都醫科大學神經外科學院院長，世界神經外科聯盟（WFNS）執委、提名委員會委員，Dandy神經外科學協會/中國主席，7種國際雜志編委。中國卒中學會會長，中華神經外科雜志英文版主編，中華醫學會神經外科學專業委員會第4、第5屆主委，中華醫學會雜志/英文版副主編。長期從事神經外科學臨床和基礎研究工作，攻克復雜性腦血管病外科關鍵技術，在全國推廣普及腦出血外科治療，在國內率先創建具有國際先進水平的微創神經外科技術平臺，推動我國神經外科學達到國際先進水準。發表論文489篇，SCI收錄189篇。主編出版《顱腦腫瘤外科學》《血管神經外科學》和《微創神經外科學》等專著13部。先后4次獲國家科技進步獎二等獎，5次獲北京市科技進步獎二等獎。