甲狀腺功能正常的絕經后2型糖尿病患者甲狀腺功能與骨密度的相關性*

程海燕，吳文君，卜瑞芳

（南京醫科大學附屬無錫人民醫院 內分泌科，江蘇 無錫 214000）

2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）和骨質疏松癥（osteoporosis, OP）的發病率隨著人口老齡化迅速升高，嚴重影響老年人的生活質量[1]，已成為全球范圍內重大公共衛生問題。近年研究表明，異常的糖代謝及甲狀腺功能對骨代謝產生不良影響，且對女性的危害高于男性[2-4]。但關于糖尿病患者正常甲狀腺功能與骨代謝的關系仍不甚明了，且研究結果頗具爭議[5-7]。本研究旨在探討甲狀腺功能正常的絕經后T2DM患者甲狀腺功能與骨密度（bone mineral density,BMD）的相關性，以期為OP的防治提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011年1月-2016年12月在南京醫科大學附屬無錫人民醫院內分泌科住院治療的絕經后T2DM患者354例，年齡55～91歲，平均（68.77±8.25）歲。納入標準：①絕經≥5年的T2DM患者，糖尿病的診斷依據1999年WHO糖尿病診斷標準；②甲狀腺功能在正常范圍內，即TSH 0.49～4.91 mU/L；③住院期間行雙能X射線骨密度檢查。排除標準：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿病；②并發低血糖昏迷、酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征等糖尿病急性并發癥；③合并感染、惡性腫瘤、肝腎心功能不全；④既往有甲狀腺疾病史；⑤連續應用抗骨質疏松藥物（如鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、激素替代治療，或選擇性雌激素受體調節劑等）＞12個月；⑥應用糖皮質激素；⑦合并骨折或其他骨科或風濕科基礎疾病；⑧年齡＜40歲絕經或行卵巢子宮切除術者。

1.2 方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、絕經年齡、糖尿病病史、血糖控制情況、甲狀腺疾病史，以及骨代謝相關疾病及藥物史等。測量并記錄研究對象的體重、身高，并計算體重指數（body mass index, BMI），BMI=體重（kg）/身高（cm）2。

所有研究對象過夜禁食8～10 h后清晨空腹采血，檢測空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹C肽、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C, HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（Triglyceride,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol, HDL-C）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP）、25羥維生素D（25-hydroxy vitamin D, 25-OH-VD）、促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone, TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）。血生化指標及甲狀腺功能的檢測采用美國貝克曼庫爾特公司全套實驗室系統。分別將TSH、FT4、FT3按三分位數由低至高進行分組，即A、B、C組。

雙能X射線骨密度吸收法是目前測定BMD的主要方法，所有研究對象行該檢測并記錄患者腰椎L1～4和左側股骨BMD值。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組比較用方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗，相關性分析用Pearson法，影響因素的分析用多元線性回歸分析模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

354例甲狀腺功能正常的絕經后T2DM患者的各項臨床資料見表1。研究對象的TSH、FT4、FT3、脊柱L1～4BMD、左側股骨BMD分別為（2.02±1.03）μg/dl、（11.58±1.86）pmol/L、（4.32±0.52）pmol/L、（0.953±0.173）g/cm2、（0.855±0.159）g/cm2。

表1 甲狀腺功能正常的絕經后T2DM患者的臨床資料

2.2 3組患者脊柱L1～4和左側股骨BMD比較

2.2.1 TSH 將所有研究對象按TSH的三分位數進行分組，即A組TSH 0.51～1.38μg/dl、B組TSH 1.39 ～ 2.35μg/dl、C 組 TSH 2.36 ～ 4.84μg/dl。3 組患者的脊柱L1～4BMD比較，經單因素方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較經LSD-t檢驗，A組的脊柱L1～4BMD低于C組（P＜0.05）。而3組患者的左側股骨BMD比較，經單因素方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2.2 FT4將所有研究對象按FT4的三分位數進行分組，即A組FT45.66～10.72 pmol/L、B組FT410.73～12.19 pmol/L、C組FT412.20～18.93 pmol/L。3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較，經單因素方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較（g/cm2，±s）

表2 3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較（g/cm2，±s）

注：按TSH三分位數進行分組。?與A組比較，P ＜0.05

組別 脊柱L1～4 BMD 左側股骨BMD A組（n =119） 0.925±0.171 0.841±0.175 B 組（n =117） 0.964±0.159 0.859±0.143 C組（n =118） 0.979±0.186? 0.864±0.159 F值 3.092 0.732 P值 0.047 0.482

表3 3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較（g/cm2，±s）

表3 3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較（g/cm2，±s）

注：按FT4三分位數進行分組

組別 脊柱L1～4 BMD 左側股骨BMD A組（n =119） 0.947±0.171 0.851±0.138 B 組（n =117） 0.955±0.159 0.856±0.132 C 組（n =118） 0.956±0.188 0.856±0.201 F值 0.103 0.036 P值 0.902 0.964

2.2.3 FT3將所有研究對象按FT3的三分位數進行分組，即A組FT33.02～4.08 pmol/L、B組FT34.09～ 4.50 pmol/L、C 組 FT34.51～ 6.64 pmol/L。3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較，經單因素方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較（g/cm2，±s）

表4 3組患者的脊柱L1～4和左側股骨BMD比較（g/cm2，±s）

注：按FT3三分位數進行分組

組別 脊柱L1～4 BMD 左側股骨BMD A組（n =119） 0.938±0.184 0.840±0.163 B 組（n =117） 0.965±0.179 0.869±0.172 C 組（n =118） 0.956±0.154 0.854±0.142 F值 0.759 0.986 P值 0.469 0.374

2.3 脊柱L1～4和左側股骨BMD與臨床指標的相關性

Pearson相關分析顯示，脊柱L1～4BMD與TSH、BMI呈正相關（P＜0.05），與年齡、AKP呈負相關（P＜0.05），與 FT4、FT3無相關性（P＞0.05）；左側股骨BMD與BMI、TG呈正相關（P＜0.05），與年齡、AKP 呈負相關（P＜0.05），與 TSH、FT4、FT3無相關性（P＞0.05）。見表5。

表5 各臨床指標與脊柱L1～4和左側股骨BMD的相關性

2.4 脊柱L1～4和左側股骨BMD影響因素的多元回歸分析

以脊柱L1～4BMD為因變量，以年齡、BMI、TSH、AKP為自變量，行多元線性回歸分析。結果顯示，TSH、BMI是脊柱L1～4BMD的獨立保護因素（P＜0.05），年齡是脊柱L1～4BMD的獨立危險因素（P＜0.05）。見表6。

以左側股骨BMD為因變量，以年齡、BMI、TG、AKP為自變量，行多元線性回歸分析。結果顯示，BMI是左側股骨BMD的獨立保護因素（P＜0.05），年齡、AKP是左側股骨BMD的獨立危險因素（P＜0.05）。見表7。

表6 脊柱L1～4 BMD影響因素的多元線性回歸分析參數

表7 左側股骨BMD影響因素的多元線性回歸分析參數

3 討論

T2DM和OP的發生率隨著年齡增長而迅速升高，尤其是OP已增長為人類第6大常見慢性病，導致老年人骨量下降，骨折發病率升高，后期致死致殘率升高，對老年女性的危害更加明顯[1]。臨床上，原發性OP往往合并繼發性因素，其中糖代謝紊亂及異常甲狀腺功能是繼發性OP的重要病因。研究表明，高糖可直接影響成骨細胞和破骨細胞的數量及活性，通過胰島素及胰島素樣生長因子、終末期糖基化產物、降糖藥物等多途徑影響骨代謝，造成骨吸收大于骨形成[2]。甲狀腺激素對骨代謝亦具有調節作用，甲狀腺功能亢進癥可因高骨轉換及負鈣平衡引起OP，甲狀腺功能減退癥可因低骨轉換引起骨代謝障礙，造成骨量減少或OP[3]。但關于糖尿病患者正常甲狀腺功能與骨代謝的關系仍不明確，故本研究旨在探討絕經后T2DM患者正常甲狀腺功能與BMD的關系，為排除雌激素對研究結果的影響，本研究納入患者均為絕經后T2DM患者。

國外有研究探討正常范圍內TSH水平與骨代謝的關系，但結果尚具爭議。歐美人群中，MAZZIOTTI等[5]發現，在骨質疏松及骨含量減少的絕經后婦女中，正常范圍內低水平的TSH與腰椎骨折發生呈正相關。而一項來自歐州5個城市的前瞻性研究發現，在TSH正常的絕經后女性中，血清TSH水平與腰椎及髖部的BMD、脊椎骨折發生風險并無相關性[8]。亞洲人群中，NOH等[6]發現，在韓國非肥胖老年女性中，正常范圍內的TSH與腰椎BMD呈正相關，低濃度的TSH是非肥胖老年女性發生腰椎骨質疏松的危險因素。LEE等[7]研究表明，在韓國老年女性中，正常范圍內低水平的TSH與股骨BMD下降及骨結構減弱有關，而在韓國老年男性中上述指標并無關聯。國內僅尹飛等[9]一項研究發現，在甲狀腺功能正常的絕經后T2DM婦女中，TSH與全髖BMD無相關性，尚未見正常范圍內TSH水平與腰椎BMD的相關性研究。本研究選取左側股骨和腰椎2個BMD檢測部位，綜合探討絕經后T2DM患者正常甲狀腺功能與BMD的相關性。

本研究結果顯示，正常范圍內的TSH水平與脊柱L1～4BMD呈正相關，是其獨立保護因素，而FT3、FT4與脊柱L1～4BMD無相關性，與MAZZIOTTI[5]和NOH等[6]的研究結果一致。ABE等[10]通過動物實驗發現，與野生型小鼠相比，TSHR基因敲除（TSHR-/-）小鼠的BMD降低，且補充足量甲狀腺提取物后并不能改善已降低的BMD水平；后續研究發現，TSH可通過抑制JNK/c-jun和NFKB信號傳導通路，直接影響骨形成、骨吸收，以及破骨細胞的存活；TSH還可通過抑制LRP-5和Flk-1的表達，抑制成骨細胞分化，進而抑制骨重建。BALIRAM等[11]研究發現，TSH在小鼠胚胎干細胞上可通過激活PKC途徑及上調Wnt5α水平，刺激成骨細胞生成；還可通過調控TNF-α水平，發揮抗骨吸收作用。上述基礎研究提示，TSH存在多條不依賴于甲狀腺激素水平的對骨代謝的直接調控通路，為本研究結果提供了一定的理論依據。

本研究亦發現，正常范圍內的TSH雖然與脊柱L1～4BMD呈正相關，但是與左側股骨BMD無相關性，提示TSH對BMD的影響可能因檢測部位而異。SUN等[12]研究發現，給卵巢切除的小鼠間歇性注射重組TSH可改善其骨小梁的數目及密度，但不影響皮質骨厚度，提示相較皮質骨而言，骨小梁對機體TSH水平變化的應答更明顯，也就是說血清TSH對富骨小梁部位的BMD較富皮質骨部位的BMD影響更為顯著，這或許能為本研究中正常范圍內TSH對脊柱L1～4和左側股骨BMD產生不同影響結果提供一定的理論基礎研究。目前，正常范圍內TSH與BMD關系的爭議并不能完全歸因于研究樣本BMD檢測部位的差異。van DER DEURE等[13]研究發現，TSHR基因多態性與正常范圍內TSH對BMD的影響有關；POLOVINA等[14]研究發現，在甲狀腺功能正常的絕經后女性中，TPOAB陽性患者脊柱和全髖BMD降低，全髖骨折及骨質疏松性骨折的發生風險升高；提示TSH對BMD的影響可能受BMD檢測部位、TSHR基因多態性、TPOAB、甚至其他未知因素的干擾。

綜上所述，本研究探討絕經后T2DM婦女正常范圍內甲狀腺功能對脊柱L1～4和左側股骨BMD的影響，但由于為回顧性研究，僅少部分患者進行了TPOAB檢測，未進行TSHR基因多態性檢查，期待今后有更大標本、更全面、前瞻性的研究來探討正常范圍內甲狀腺功能與BMD的相關性。