培美曲塞聯合鉑類方案三線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及疾病預后

李凡敏 魏茂剛 范 華 魏海龍 胡麗佳 鐘 怡 羅林城

肺癌是臨床上較為常見的癌癥疾病，具有較高的發病率和死亡率。在肺癌患者中，有80%～85%的患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。目前臨床上晚期NSCLC一線治療的標準方案是第三代化療藥物聯合鉑類方案。一線治療失敗后，大多數有條件的NSCLC患者進入二線治療，但二線治療的NSCLC患者一般客觀緩解率都只有6%～10%[2]。二線治療失敗后，目前臨床上尚無標準化的三線化療方案。2011年美國國家綜合癌癥網指南僅推薦分子靶向藥物厄羅替尼作為NSCLC患者三線治療的藥物。但分子靶向藥物厄羅替尼僅對于部分二線治療失敗的患者療效較好[3]，因此，如何選擇合適的三線治療方案，已是臨床醫生面臨的難題并有待進一步的研究解決。培美曲塞作為一種新型的多靶點抗葉酸制劑，培美曲塞與鉑類方案聯合治療是一線治療NSCLC的標準方案，也是NSCLC患者二線治療的推薦方案[4]。但在臨床的實際工作中，因為費用、用藥選擇種類多等原因，很多NSCLC患者在一線、二線治療時并未采用培美曲塞，那么對一線、二線治療失敗的NSCLC患者來說，如有條件并且有意愿接收三線治療時，采用培美曲塞是否可以改善這些患者臨床療效以及治療耐受性，還有待進一步研究。鑒于此，本文將研究培美曲塞單藥或聯合鉑類方案三線治療NSCLC患者的臨床療效以及疾病預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月間我院呼吸內科和腫瘤科收治的60例晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象。納入標準：①肺部病理診斷結果均為非小細胞肺癌；②患者均經一線、二線化療失敗且在一線、二線化療中未使用過培美曲塞治療；③體力狀況(performance status，PS)評分0～2分，預計生存期>3個月。排除標準：①妊娠女性；②曾使用培美曲塞或鉑類藥物治療非小細胞肺癌的患者；③合并精神障礙的患者。本研究采用回顧性分析的方法，把入選病例分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組男性14例，女性16例，年齡40～86歲，平均(58.3±2.9)歲，體力狀況評分：0～1分18例，2分12例。對照組男性15例，女性15例，年齡41～84歲，平均(56.9±3.1)歲，體力狀況評分：0～1分19例，2分11例。2組患者的一般資料如性別、年齡，體力狀況比較，無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法[5]

對照組采用培美曲塞單藥治療，觀察組采用培美曲塞聯合鉑類方案治療，具體如下：注射液培美曲塞二鈉：第1天靜脈滴注，500 mg/m2；順鉑：第1天靜脈滴注，75 mg/m2，化療4個周期。

1.3 觀察指標

(1)比較2組患者療效，療效評價分級為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(panial response，PR)，疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。療效評價標準[6]：①CR：肺癌病灶完全消失，且維持時間>1個月；②PR：肺癌病灶體積縮小>50%，且維持時間>1個月；③SD：肺癌病灶縮小25%～50%；④PD：肺癌病灶增大>25%或出現新的病灶。CR+PR為總體有效，CR+PR+SD為疾病控制。(2)比較2組患者的腫瘤無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)和患者生活質量評分(quality of life，QOL)[7]。(3)比較2組患者不良反應發生情況，包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應和凝血異常等[8]。

1.4 統計學方法

實驗數據應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。采用t檢驗分析比較2組間的計量資料。采用卡方檢驗分析比較2組間的計數資料。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組實體腫瘤療效比較

觀察組的總有效率為66.67%(20/30)，對照組為36.67%(11/30)，差異有統計學意義(χ2=5.406，P=0.038)；觀察組的疾病控制率為90.00%(27/30)，對照組為63.33%(19/30)，差異有統計學意義(χ2=5.963，P=0.030)，見表1。

表1 2組實體腫瘤的療效比較(例，%)

2.2 2組患者PFS、OS和QOL分析

觀察組患者的PFS(19.21±1.32)較對照組(15.21±1.32)高，組間差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者的OS(32.21±1.32)較對照組(26.21±1.32)高，組間差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者的QOL評分(84.21±1.34)較對照組(63.21±1.62)高，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者PFS、OS和QOL分析

2.3 2組患者治療后的不良反應情況比較

主要不良反應包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應和凝血異常，觀察組不良反應總發生率(10.00%)低于對照組(36.67%)，組間差異有統計學意義(χ2=5.963，P=0.030)。見表3。

表3 2組患者治療后的不良反應情況比較(例，%)

3 討論

近些年來，NSCLC的發病率和死亡率在全球范圍內均不斷升高，大部分患者就診時已處于晚期，失去了手術根治的最佳機會[9]。因此，放化療成為NSCLC患者治療的一個重要手段。

培美曲塞作為一種多靶點的葉酸拮抗劑，主要作用機制是抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶，阻斷嘌呤和嘧啶的合成，從而阻斷細胞有絲分裂的S期，最終抑制腫瘤細胞的增殖[10-11]。培美曲塞與鉑類方案聯合治療是一線治療NSCLC的標準方案，也是NSCLC患者二線治療的推薦方案，培美曲塞在NSCLC患者中一線、二線治療中的臨床療效得到廣泛的證實和應用[12-13]。但在臨床的實際工作中，因為費用、用藥選擇種類多等原因，很多NSCLC患者在一線、二線治療時并未采用培美曲塞，那么對一線、二線治療失敗的NSCLC患者來說，如有條件并且有意愿接收三線治療時，采用培美曲塞是否可以改善這些患者臨床療效以及治療耐受性，有待進一步研究，目前采用培美曲塞作為三線化療藥物治療NSCLC患者的研究極少。

本文研究表明，觀察組采用培美曲塞聯合鉑類方案三線治療NSCLC患者，總有效率66.67%(20/30)高于單純采用培美曲塞治療的對照組NSCLC患者36.67%(11/30)；觀察組采用培美曲塞聯合鉑類方案三線治療NSCLC患者，其疾病控制率高于單純采用培美曲塞治療的對照組NSCLC患者。觀察組患者的PFS、OS以及QOL評分較對照組升高，提示采用培美曲塞聯合鉑類方案三線治療NSCLC患者比培美曲塞單藥治療時更能改善患者疾病的預后。觀察組總不良反應發生率低于對照組，提示采用培美曲塞聯合鉑類方案三線治療NSCLC患者比培美曲塞單藥治療時更能降低患者的不良反應發生率。

綜上所述，培美曲塞聯合鉑類方案三線治療NSCLC的療效較好，可延長患者生存時間，降低不良反應發生率，但其確切療效及安全性問題還需要更多大樣本的臨床、前瞻性研究來驗證。