乳糜性腹水診治現狀*

李越，丁惠國

乳糜性腹水（chylous ascites，CA）是臨床一種少見的腹水，指由于惡性腫瘤、創傷性損傷等多種原因導致胸腔或腹腔內淋巴系統破壞或阻塞而形成的腹水，腹水外觀為乳白色，富含甘油三酯[1]，是頑固性腹水的常見原因之一。惡性腫瘤、肝硬化、腹部手術和感染導致胸腔或腹腔淋巴管破壞或阻塞是成人CA的主要原因，先天性淋巴管異常和創傷是兒童CA最常見的原因[2，3]。1992年一所大學醫院報道連續20年腹水病因中，CA發病率約為1/20,000[4]。盡管發病率很低，CA病死率高達40%～70%[1]。乳糜性腹水含有豐富的蛋白質、免疫球蛋白、脂質/乳糜微粒和免疫細胞，但它們在腹水中不再具有生物學功能。

1 病因

CA的病因多種多樣[5-7]。惡性腫瘤和肝硬化是西方國家CA最常見的原因，占67%。在發展中國家，感染如肺結核和絲蟲病是主要病因。Steinemann et al進行了一項研究，系統性回顧分析了190例乳糜樣腹水病例，確定了41種不同的病因[7]，最常見的原因是淋巴管異常（占32%），在兒童中更常見。肝硬化和分枝桿菌感染分別占11%和10%，惡性腫瘤占7%。

1.1 惡性腫瘤 惡性腫瘤通過破壞或阻塞正常淋巴回流引起CA[8，9]。最常見導致CA的惡性腫瘤包括淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、肉瘤和慢性淋巴瘤白血病。在上述惡性腫瘤中，淋巴瘤至少占三分之一。

1.2 肝硬化門脈高壓癥 在肝硬化門脈高壓性腹水病例中，0.5%～1%為乳糜性[10]。Runyon et al分析了901例腹水樣本，其中11例為CA，而10例繼發于肝硬化，1例繼發于惡性腫瘤。可能與門脈高壓導致肝臟和胃腸淋巴回流增多（高達20 L/d）有關，或導致漿膜淋巴管自發破裂[10]。

1.3 感染與炎癥 結核分枝桿菌感染和絲蟲病是最常見的CA原因[11]。結核分枝桿菌感染引起肉芽腫性淋巴結炎是淋巴管阻塞和發生CA的主要原因。同時，在酗酒和營養不良的患者，由于其免疫力低下，也應考慮到結核分枝桿菌的感染。在HIV感染患者，CA可能與結核分枝桿菌感染有關。絲蟲病引起淋巴結嚴重的炎癥反應，導致淋巴管阻塞和CA形成。輻射損傷或腹膜后纖維化引起腸系膜淋巴管纖維化和阻塞，可導致CA。

1.4 先天性疾病 先天性淋巴系統異常是兒童CA最常見的病因。Steinemann et al發現淋巴管擴張是兒童先天性疾病的最常見的原因，占84%[7]。淋巴管擴張或Waldmann病的特征是小腸粘膜下層淋巴管缺乏瓣膜，引起淋巴管擴張，導致淋巴液滲漏[12]。1961年Waldmann第一次將這種疾病描述為蛋白質丟失性腸病、淋巴細胞減少癥、低白蛋白血癥和低丙種球蛋白血癥，常伴乳糜性腹水。此外，其他罕見的先天性淋巴異常引起CA者，如黃甲綜合征，由于淋巴管發育不全引起CA，其典型特征是淋巴水腫，胸腔積液和/或CA，黃色指甲三聯征[13]。Klippel-Trenaunay綜合征是一種遺傳性常染色體顯性疾病，其特征是毛細血管和淋巴管發育不良、畸形，引起CA，并伴有軟組織和骨骼肥大[14]。淋巴管瘤更罕見，常見部位為頭頸部和腋窩，也可以在腸道，胰腺和腸系膜[15]。

1.5 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病如結節病、白塞氏病、過敏性紫癜和系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）可能引起 CA[16，17]。結節病可以導致胸內淋巴管梗阻，引起CA。SLE是老年CA的原因之一，很少有典型的風濕病表現[17]。

1.6 外傷和手術 任何破壞淋巴管的腹部創傷或手術都可能導致CA。腹部手術后早期（1周內）由于淋巴管被破壞，或晚期（>1周～數月），由于粘連或淋巴管受壓，可能引起CA。外科手術包括胸部、腹部動脈瘤修補術、腹膜后淋巴結清掃術、放置腹膜透析導管、下腔靜脈切除術、迷走神經切斷術、Nissen胃底折疊術、胃旁路術、胰十二指腸切除術和婦科手術。肝臟和腎臟移植也與術后CA有關[18]。Yilmaz et al隨訪了516例肝移植術患者9年，CA發生率為4.6%[19]。

1.7 其他病因[20-23]其他少見的原因包括Whipple病、乳糜瀉、胰腺炎、腎病綜合征、擴張型心肌病和縮窄性心包炎。右心室壓力增高的心臟疾病可導致肝臟淋巴液生成增加，回流障礙，淋巴管擴張，最終形成CA。急性壞死性胰腺炎和慢性胰腺炎均可能發生CA。

2 病理生理

CA的病理生理及其發生機制仍不十分清楚，其根本原因是淋巴回流障礙[24-26]。在生理情況下，淋巴液通過相互連接的網絡移動至胸導管，再通過頸內靜脈和鎖骨下靜脈進入體靜脈循環。淋巴液通過淋巴管的主動收縮/舒張和被動外部壓力（骨骼肌、中心靜脈壓力變化、呼吸運動和相鄰動脈的搏動）在體內循環流動。體內約一半的淋巴來源于腸道。脂肪在腸道水解和乳化后，脂肪酸和甘油單酯轉化成甘油三酯，隨后作為乳糜微粒被吸收到腸道淋巴系統。CA發生的三種主要機制[4]：即獲得性淋巴管破壞、淋巴系統纖維化和先天性原因。手術或創傷引起的淋巴管破裂，導致腹膜后淋巴管擴張，淋巴液通過淋巴腹腔瘺進入腹部。這種由于淋巴產生增加和肝靜脈壓力升高導致的淋巴管擴張也會發生于肝硬化和縮窄性心包炎患者。心臟疾病如右心衰竭和擴張型心肌病會導致淋巴管壓力升高，引起淋巴回流障礙、淋巴管擴張和乳糜樣腹水。腔靜脈和肝靜脈高壓使肝臟產生淋巴液增加。淋巴結纖維化最常見的原因是惡性腫瘤，導致淋巴液從擴張的漿膜下淋巴管滲漏入腹膜。持續的淋巴管壓力升高導致膠原沉積在淋巴管的基底膜上，損害腸粘膜吸收能力。這個過程可能導致慢性脂肪瀉和營養不良。先天性淋巴管擴張癥是由于缺乏淋巴管瓣，淋巴液通過瘺管滲入腹膜腔。

3 評估和診斷

對腹水患者的臨床評估首先從病史和體格檢查入手。詳細詢問病史必須包括家族史、最近的創傷或手術、旅行、個人史和既往史，特別是尋找惡性腫瘤、感染、肝臟或腎臟疾病的證據。最常見的表現為腹脹、腹痛、腹瀉和進行性周圍性水腫。體格檢查可能會存在惡病質、消瘦、腹水或腹部腫塊。

表1 乳糜性腹水的實驗室檢查特點

3.1 實驗室檢查 在血液和腹水中獲取實驗參數在乳糜性腹水的診斷和評估中十分重要（表1）。血液化驗包括血細胞和生化分析，包括乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血脂、淀粉酶和脂肪酶。必須行腹腔穿刺來評估和診斷腹水。如果腹水的外觀是乳白色，應懷疑CA，檢測腹水甘油三酯水平，甘油三酯水平超過200 mg/dL，支持診斷CA，小于50 mg/dl則可排除CA。用蘇丹III染色，在顯微鏡下觀察可見脂肪球和淋巴細胞為主的白細胞存在。腹水檢查包括細胞學、革蘭氏染色、培養，總蛋白、白蛋白、LDH、葡萄糖、甘油三酯和淀粉酶。懷疑有結核感染時，應送檢結核桿菌涂片、培養、血清腺苷脫氨酶檢查。腺苷脫氨酶診斷腹膜結核的敏感性（93%）和特異性（94%）均較高，但在多數情況下，需要腹膜活檢[27]。結核性腹水總蛋白含量達到2.5～7.0 g/dL，而肝硬化腹水總蛋白水平小于2.5 g/dL。此外，血清/腹水白蛋白梯度（serum to ascites albumin gradient，SAAG）可用于鑒別肝臟相關門靜脈高壓的存在[28]。

3.2 影像學檢查 影像學評估在CA診斷中也十分重要。在淋巴阻塞時，淋巴管造影是診斷的金標準。淋巴管造影和淋巴顯像可用于檢測異常腹膜后結節、滲出、瘺管和胸導管是否通暢，指導治療方案的制定。CT和磁共振成像對于診斷CA無特異性，但有助于確定腹腔內腫塊、積液程度或淋巴結是否腫大。乳糜性腹水的CT密度與水相似，與尿液、膽汁、腸分泌物或單純的腹水無法區分。

4 治療

可針對CA形成的多個環節選擇治療方法[29，30]，但是可選擇的治療方法有限（表2）。篩查患者營養狀況并給予適當的營養支持，包括高蛋白飲食，低脂肪-中鏈甘油三酯飲食。中鏈甘油三酯被腸細胞吸收，以游離脂肪酸和甘油的形式直接通過門靜脈輸入肝臟，不經過淋巴系統。奧利司他是一種胃和胰腺脂肪酶抑制劑，已有研究顯示其能降低腹水甘油三酯水平。

表2 乳糜性腹水的治療方法

生長抑素或其類似物奧曲肽也可用于CA的治療[31，32]，其確切機制尚不完全清楚。有研究顯示通過抑制胰高血糖素和其他腸肽介導的內臟血管擴張來降低門靜脈壓力。它能減少腸道蠕動，減少腸道吸收脂肪，降低胸導管甘油三酯水平，減少主要通道中的淋巴回流。生長抑素類似物已成功用于繼發于胰腺炎、惡性腫瘤、肝移植后、門靜脈血栓形成和特發性CA患者的治療。除營養和生長抑素類似物外，可以考慮聯合全胃腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）治療。最近研究發現，含有中鏈甘油三酯的腸內營養療效優于TPN。膽汁淤積、脂肪肝和真菌感染等可能會影響應用中鏈甘油三酯的腸內營養治療。

治療性腹腔穿刺大量放腹水可以暫時性緩解癥狀[33]。應該避免反復大量放腹水，因為可導致電解質紊亂、營養不良、腎損傷和感染。如果患者存在肝硬化，可用白蛋白替代治療，以防止腹腔穿刺放腹水后循環功能障礙。肝硬化相關性CA的治療原則以利尿劑和低鹽、低脂肪-高蛋白、中鏈甘油三酯飲食為中心。在藥物治療效果欠佳且肝臟儲備好的患者，經頸靜脈門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）已被證明對乳糜性腹水治療有效[34]，能降低門靜脈壓力，減輕淋巴管內壓力，增加淋巴液回流。盡管如此，選擇TIPS治療時，仍應權衡它的風險和獲益。

其他用于CA治療的方法包括淋巴管栓塞、脾腎分流[35-38]，但療效都有限，保守治療仍是CA患者治療的基石。