恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病患者療效及其對糖代謝指標的影響

葛建祥，孫曄子，趙云

肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）指繼發于各種慢性肝實質損害的糖尿病。流行病學調查顯示，慢性乙型肝炎患者出現HD的幾率為24%～39%[1，2]。隨著對慢性肝病生理和病理過程的深入研究，發現糖尿病可發生于乙型肝炎肝硬化的任何階段，且隨著病情進展，糖尿病發生風險明顯增加，而糖尿病會加重肝損傷，加快肝纖維化進程，形成惡性循環。目前，臨床尚無治療乙型肝炎肝硬化并發HD的特效藥物，常給予胰島素和護肝藥物治療，但療效并不盡如人意。邵斐等[3]指出，乙型肝炎肝硬化并發HD患者HBV復制活躍，可能加重肝細胞壞死、肝纖維化，影響降糖效果。因此，臨床應重視對乙型肝炎肝硬化并發HD患者的抗病毒治療。恩替卡韋是目前有效的抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）藥物之一，能有效抑制病毒復制，減輕肝細胞受損。有研究[4，5]研究報道，恩替卡韋與拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化可取得較好的抗病毒效果。本研究探討了恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發HD患者的療效及其對糖代謝和肝纖維化指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年2月～2016年2月在我院接受治療的乙型肝炎肝硬化并發HD患者84例，男性58例，女性26例；年齡35～78歲，平均年齡（53.3±3.7）歲。病程6個月～15年，平均（7.6±1.0）年。診斷符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會修訂的慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[6]，其中肝功能Child-Pugh A級38例，B級25例，C級21例。HD的診斷符合肝源性糖尿病診斷標準[7]，即糖尿病發生之前有明確的乙型肝炎病史，或同時出現，但糖耐量的好轉和惡化與肝功能改變相關。納入患者未應用過抗病毒藥物或免疫調節劑治療，治療依從性高。排除標準：①由丙型肝炎或酒精性肝病等引起的肝硬化，或由甲狀腺疾病、垂體疾病等引起的糖代謝異常或2型糖尿病；②存在肝性腦病或消化道出血史；③精神疾患；④對恩替卡韋過敏；⑤妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為觀察組42例和對照組42例，兩組患者性別、年齡、病程、肝功能Chlid-Pugh分級方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者了解研究計劃并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者入院后，給予糖尿病飲食，根據血糖水平給予針對性治療，當空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）為 7.0～8.2 mmol/L 時，僅給予糖尿病飲食，避免靜脈輸注葡萄糖。對FBG為8.3～12.0 mmol/L的患者，給予諾和靈30R皮下注射，1次/d。對FBG＞12.0 mmol/L的患者，給予諾和靈早、晚餐前30 min皮下注射。根據患者血糖水平控制用藥劑量，同時給予還原型谷胱甘肽、利尿劑、促肝細胞生長素等治療；觀察組在對照組治療的基礎上給予恩替卡韋（江西青峰藥業有限公司）0.5 mg口服，1次/d，觀察48 w。

1.3 檢測與檢查 采用熒光定量PCR法測定血清HBV DNA（上海復星醫學科技發展有限公司，病毒學應答：血清 HBV DNA＜1 000 copies/mL）；使用日本日立7080型全自動生化分析儀檢測肝功能和血糖指標【日立高新技術株式會社，包括餐后2 h血 糖 （2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）】；采用放射免疫法測定空腹胰島素（fasting insulin，FINS，天津協和醫藥，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5）；采用放射免疫法測定血清層黏連蛋白（laminin，LN）、血清透明質酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（typeⅣ collagen，Ⅳ-C）水平（上海海研醫學生物技術中心）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用x2檢驗，計量資料以±s表示，采用t檢驗，采用Pearson相關分析，P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病毒學應答情況比較 在治療48 w末，觀察組33例（78.6%）患者出現病毒學應答，對照組僅7例（16.7%）出現自發血清HBV DNA陰轉，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標變化的比較 在治療48 w末，兩組血清TBIL、ALT均較治療前下降，ALB較治療前上升，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組血清TBIL和ALT水平低于對照組，ALB高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.3 兩組治療前后糖代謝指標比較 在治療48 w末，兩組 FBG、2h PBG、HbA1c、FINS 和 HOMA-IR均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組 FBG、2h PG、HbA1c、FINS 和 HOMA-IR 水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.4 兩組治療前后肝纖維化指標比較 在治療48 w末，兩組血清LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

2.5 兩組不良反應比較 治療期間所有患者均耐受良好，未出現嚴重的不良反應。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 TBIL（μmol/L） ALT（IU/L） ALB（g/L）觀察組 治療前 42 48.4±6.3 112.5±19.3 32.2±2.1治療48 w 42 21.2±4.2① 43.3±12.7① 39.4±1.8①對照組 治療前 42 49.6±7.1 109.6±20.1 32.0±2.4治療48 w 42 36.1±5.3 77.1±15.2 33.9±3.4

表2 兩組糖代謝指標（±s）比較

表2 兩組糖代謝指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 FBG（mmol/L） 2h PBG（mmol/L） HbA1c（%） FINS（mU/L） HOMA-IR觀察組 治療前 42 8.5±1.6 14.2±2.1 10.6±0.9 16.2±4.1 3.7±0.9治療48 w 42 5.3±0.7① 7.1±1.5① 6.1±0.6① 10.5±2.6① 2.1±0.7①對照組 治療前 42 8.6±1.6 14.1±2.2 10.7±0.9 16.5±4.5 3.6±0.9治療 48 w 42 6.8±0.8 10.3±1.6 7.8±0.7 15.6±4.0 3.1±0.6

表3 兩組血清肝纖維化指標（μg/L，±s）比較

表3 兩組血清肝纖維化指標（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 LN HA PCⅢ Ⅳ-C觀察組 治療前 42 325.3±76.3 175.3±53.6 218.4±42.3 168.4±35.6治療 48 w 42 144.3±54.2① 81.7±38.7① 116.3±31.4① 71.2±42.9①對照組 治療前 42 321.4±78.9 178.9±57.3 221.6±43.6 166.2±36.8治療 48 w 42 177.3±63.5 123.1±41.9 165.7±28.6 124.7±39.1

3 討論

HBV感染已成為全球性衛生問題，可引起肝細胞損傷，是肝硬化和肝癌的首要病因[8]。肝臟是參與個體正常糖代謝、維持血糖穩定的關鍵器官之一。另外，肝臟還參與胰島素對糖代謝的作用和胰島素降解與清除。一旦肝實質受損，可引起糖代謝功能異常[9]。研究報道，當肝功能低下時，靶細胞對胰島素敏感性下降，出現胰島素抵抗[10]。有研究報道，HD的發生是胰島素抵抗和胰島素分泌障礙的共同結果[11]。目前，肝硬化致胰島素抵抗的機制尚不明確，可能與肝硬化患者肝實質受損，對血漿胰高血糖素和生長激素等胰島素拮抗物的滅活減少有關。外周組織胰島素受體數目減少及生理作用下降，對胰島素生理作用的敏感性降低。炎性因子及炎性介質生成增多，導致胰島素分泌細胞內信號轉導通路上的胰島素受體底物酪氨酸磷酸化降低，而絲氨酸/蘇氨酸磷酸化增強，致骨骼肌等組織發生胰島素抵抗，也可加重已存在的肝臟胰島素抵抗。HBV還可能會直接損傷胰腺，破壞胰島素的正常分泌[12，13]。

恩替卡韋是一種強效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，其機制為作用于HBV DNA聚合酶區，取代病毒復制過程中延長聚合酶鏈所需結構的相似核苷，終止鏈延長，抑制病毒復制[14，15]。Boglione et al[16]指出，恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化可有效抑制病毒復制，降低HBV DNA水平。林小萍等[17]研究報道，恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA轉陰率高達76.7%。國內研究指出，恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎患者，可減輕肝纖維化的發生[18，19]。

本研究觀察組病毒學應答率明顯高于對照組，說明恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發HD患者可抑制病毒復制。觀察組治療后肝功能、肝纖維和糖代謝指標均明顯改善，且改善程度顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），可能與恩替卡韋能抑制病毒復制，減輕肝組織炎癥和纖維化，使肝臟恢復對糖代謝的調節，從而發揮護肝和降糖的效果。有研究[20，21]指出，肝纖維化可能促進了胰島素抵抗的發展，最終導致HD的發生，而高血糖也可能參與和促進了肝硬化進展。

綜上所述，恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發HD患者，不僅有效抑制了病毒復制，降低HBV DNA水平，減輕肝纖維化，促使肝功能恢復，還可降低血糖水平，減輕胰島素抵抗，緩解HD病情。但本研究病例數較少，有待擴大研究對象，進行大范圍、多中心、前瞻性研究證實。恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發HD患者的長期療效及患者耐受情況還有待于進一步分析。