慢性乙型肝炎患者臨床和肝組織病理學特點及影響肝纖維化因素分析*

鄭珍川，許夕海

本研究分析了250例CHB患者的臨床資料，比較了血清HBeAg陰性與陽性CHB患者臨床和肝組織病理學表現之間的差異，并分析了影響肝纖維化發生的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月～2016年3月在我院感染病科收治的CHB患者250例，診斷符合2015年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，其中血清HBeAg陽性90例（男性64例，年齡為35.41±10.22歲，女性26例，年齡為31.08±9.85歲），血清HBeAg陰性160例（男性122例，年齡為43.67±10.43歲，女性38例，年齡為45.05±12.34歲）。排除標準：（1）合并其他肝炎病毒感染者；（2）脂肪肝、酒精性肝炎和肝癌患者；（3）半年內接受過抗病毒和免疫抑制劑治療的患者。本研究項目已經通過安徽醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的審查和批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 Fibroscan檢查 使用無錫海斯凱爾醫學技術有限公司生產的超聲診斷儀（FibroTouch-B）檢查，選擇右側腋前線至右側腋中線第7、8、9肋間，連續成功檢測≥10次，以肝硬度值（stiffness）表示，單位為kPa。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件行資料整理和分析，計數資料以率表示，采用x2檢驗；計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗。應用多因素Logistic回歸模型分析影響CHB患者發生明顯肝纖維化的獨立危險因素。所有統計學分析采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組CHB患者肝組織病理學特點比較 在顯微鏡下觀察，HBeAg陰性CHB患者肝細胞廣泛氣球樣變伴瘀膽，匯管區輕-中度擴大，中等量炎細胞浸潤，纖維組織增生，局部呈假小葉形成趨勢，病理學診斷為G1-2S2-3；HBeAg陽性CHB患者肝細胞呈廣泛而顯著水腫變性，匯管區明顯擴大，中-多量炎細胞浸潤，纖維組織明顯增生，局部分隔肝小葉呈假小葉形成趨勢，似見個別假小葉形成，病理學診斷為G2S3-4伴早期肝硬化趨勢（圖1）。

圖1 肝組織學表現（HE，100×）

2.2 兩組CHB患者臨床特點比較 血清HBeAg陰性組年齡≥40歲者比例大于HBeAg陽性者（P<0.05）；HBeAg陰性組患者血清 HBVDNA≥1×105copies/ml者所占比例較高（P<0.05）；HBeAg陰性組患者血清ALT和AST水平顯著低于HBeAg陽性組（P<0.05，表1）。

表1 血清HBeAg陰性與陽性CHB患者基線臨床資料【%，（±s）】比較

表1 血清HBeAg陰性與陽性CHB患者基線臨床資料【%，（±s）】比較

HBeAg陽性（n=90） HBeAg陰性（n=160） t/x P性別 男 64（71.1） 122（76.2） 0.80 0.372女26（28.9） 38（23.8）年齡（歲） ＜40 61（67.8） 53（33.1） 27.88 <0.001≥40 29（32.2） 107（66.9）HBV DNA（copies/mL） ＜1×105 5（5.6） 53（33.1） 24.57 <0.001≥1×105 85（94.4） 107（66.9）ALT（U/L） 85.2±81.3 49.6 ±44.4 4.47 <0.001 ALB（g/L） 42.3±5.1 43.1±4.3 -1.43 0.156 TBIL（μmol/L） 14.9±7.0 16.0±14.5 -0.64 0.524 AST（U/L） 52.9±43.3 37.4±29.0 3.39 0.001 GGT（U/L） 54.0±59.2 40.0±79.5 1.46 0.147 PTA（%） 94.3±14.8 97.0±14.5 -1.40 0.163 Stiffness（kPa） 11.3±10.9 8.9±9.0 1.83 0.068

2.3 兩組CHB患者肝組織炎癥分級和纖維化分期比較 血清HBeAg陰性組患者與陽性患者肝組織炎癥分級和纖維化分期總體分布差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

2.4 不同肝纖維化分期患者臨床特征分布情況 明顯纖維化組血清高水平HBV DNA者所占比例較高（P<0.05）；明顯纖維化患者血清 ALT、AST、GGT 和Stiffness水平顯著高于非明顯纖維化組（P<0.05），而ALB和PTA水平顯著低于非明顯纖維化組（P<0.05，表3）。

表2 血清HBeAg陰性與陽性CHB患者肝組織炎癥分級和纖維化分期 [n(%)]比較

2.5 影響CHB患者發生明顯肝纖維化的多因素Logistic分析 將單因素分析中有意義的自變量納入多因素Logistic回歸分析，采用向前似然比法，引入變量標準為ɑλ＝0.05，剔除標準為α出＝0.10。以CHB患者是否存在明顯纖維化（無明顯纖維化=0，明顯纖維化=1）為因變量，結果顯示，年齡≥40歲、HBV DNA水平高、PTA低和Stiffness水平高為CHB患者存在明顯肝纖維化的獨立危險因素（表4）。

表3 不同肝纖維化分期患者臨床特征分布情況【%，（±s）】比較

非明顯纖維化（n=83） 明顯纖維化（n=167） t/x2 P性別 男 61（73.5） 122（76.2） 0.05 0.817女22（26.5） 38（23.8）年齡（歲） ＜40 45（54.2） 69（41.3） 3.72 0.054≥40 38（45.8） 98（58.7）HBV DNA（copies/mL） ＜1×105 29（34.9） 29（17.4） 9.61 0.002≥1×105 54（65.1） 138（82.6）HBeAg 陰性 55（66.3） 105（62.9） 0.28 0.599陽性 28（33.7） 62（37.1）ALT（U/L） 49.0±42.6 69.1±69.6 -2.41 0.017 ALB（g/L） 43.8±4.1 42.3±4.8 2.37 0.018 TBIL（μmol/L） 13.7±8.2 16.5±13.9 -1.66 0.097 AST（U/L） 32.9±29.4 48.0±37.3 -3.21 0.002 GGT（U/L） 29.3±24.8 52.9±86.6 -2.43 0.016 PTA（%） 102.9±13.7 92.5±13.8 5.61 <0.001 Stiffness（kPa） 6.5±4.8 11.4±11.1 -3.90 <0.001

3 討論

相關研究表明HBV DNA定量可作為診斷和治療慢性乙型肝炎一項重要指標[2-6]。在本組CHB患者中，HBV DNA水平≥1×105copies/ml的患者在HBeAg陽性組所占比例較高。在HBV DNA定量方面，有研究認為HBeAg陽性CHB患者HBV復制水平較HBeAg陰性CHB患者高[7-10]。本研究HBeAg陽性組HBV DNA定量≥1×105copies/ml的比例明顯較HBeAg陰性組高，可能與HBeAg存在時能引起免疫耐受，使HBV逃避了機體自身的免疫清除，但是隨著血清HBeAg的消失，肝細胞內HBV復制會不斷增加，可造成血清HBsAg水平升高，再次引起機體免疫反應，引導更多的細胞毒性T細胞進入肝組織對已感染的肝細胞進行攻擊，導致肝損害加重[11-15]。

進一步分析肝組織纖維化與年齡、ALT、AST水平和HBV DNA定量之間的關系發現，167例明顯纖維化組血清高HBV DNA載量患者所占比例較高，這一研究結果與國內外的相關研究報道相同[16-18]。有研究認為CHB患者肝組織纖維化分期與HBV DNA水平呈正相關，并據此推測HBV DNA高水平復制可反映明顯的肝組織纖維化[17]。但同時也有研究結果認為HBeAg陰性CHB患者纖維化分期與HBV DNA水平無關[19，20]。本研究單因素分析發現明顯纖維化患者血清ALT、AST、GGT和Stiffness水平高于非明顯纖維化組，與同類研究結果相似。有研究表明慢性乙型肝炎患者血清ALT水平超過正常值上限時，其水平與肝纖維化進展程度呈正相關[19]。同時，我們還發現在HBeAg陰性組ALT水平與HBV DNA定量呈正相關。經過多因素Logistic回歸分析結果表明，年齡≥40歲、HBV DNA水平高、PTA水平低和肝臟Stiffness水平高為CHB患者存在明顯肝纖維化的獨立危險因素。在Fibroscan檢測的肝臟硬度值方面，有研究顯示[13]硬度值隨著肝纖維化程度的加重而升高，并能夠較好地將不同程度的肝纖維化加以區分，提示Fibroscan檢測在診斷肝纖維化分期方面與肝臟穿刺病理學活檢行肝纖維化分期有較好的一致性，在部分不適宜行肝臟穿刺的患者可以采用無創的Fibroscan檢測替代肝臟穿刺活檢。