血清HBsAg低水平患者肝組織炎癥活動和纖維化程度及其相關影響因素分析*

趙明英，李春林

本研究分析了70例血清HBsAg低水平患者肝組織活檢資料，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月～2018年3月我院就診的血清HBsAg低水平CHB患者70例，符合慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準，納入患者血清HBsAg陽性超過半年，血清HBsAg水平低于1400 IU/ml但高于0.05 IU/ml，入院前未接受過抗病毒治療。排除標準：①遺傳代謝性肝病；②肝硬化或肝癌；③正在服用降酶藥和升血細胞藥物。本研究已經我院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 肝組織活檢 使用美國巴德公司生產的肝臟活檢槍和配套16 G穿刺針。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件行統計學分析，本研究所有計量資料均符合正態分布，以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用x2檢驗；采用單因素方差分析，進一步地，在此基礎上選擇有意義的變量進行多因素非條件Logistic回歸分析，以確定獨立危險因素。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 在70例血清HBsAg低水平的CHB患者中，男性41例，女性29例；年齡21～52歲，平均年齡為（34.1±5.4）歲；發現HBV感染時間為1～19年，平均為（9.0±6.1）年；血清總膽紅素和直接膽紅素正常，丙氨酸氨基轉移酶為21.7～40.5U/L，平均為（30.0±12.7）U/L，天冬氨基氨基轉移酶為21.3～40.9 U/L，平均為（38.6±9.9）U/L，γ- 谷酰胺轉肽酶為41.5～85.9 IU/L，平均為（58.5±10.5）IU/L，堿性磷酸酶為 85.0～116.7 U/L，平均為（96.2±32.1）U/L，血清白蛋白為 45.2～51.4 g/L，平均為（46.0±2.5）g/L，球蛋白為 24.1～30.2 g/L，平均為（25.4±5.5）g/L。血清 HBsAg水平為 453.2～1010.2 U/ml，平均為（623.4±101.5）U/ml，血清 HBV DNA 為 3.3～6.1 lg copies/ml，平均為（4.6±2.0）lg copies/ml。外周血白細胞計數為4.6～6.0×109/L，平均為（5.0±1.1）×109/L，血小板為189.2～243.9×109/L，平均為（195.2±43.8）×109/L。門靜脈內徑為10.2～12.0 mm，平均為（11.0±0.5） mm，脾靜脈內徑為 5.0～6.0 mm，平均為（6.2±0.5）mm，脾臟厚度為 30.2～40.5 mm，平均為（34.9±5.5）mm。

2.2 肝組織炎癥分級和纖維化分期情況 見表1。

表1 70例患者肝組織炎癥分級和纖維化分期情況

2.3 不同肝組織炎癥分級患者臨床資料的比較 見表2。經非條件回歸分析，對年齡、性別、感染時間等15個因素進行賦值，將其作為協變量進行單因素和多因素回歸分析，以G≥2級為因變量，采用backward LR逐步回歸分析。步進概率αλ=0.05，α出=0.10，分類值為0.5。結果顯示有顯著統計學意義的指標為感染時間和脾靜脈內徑，提示其為肝內G≥2級的獨立危險因素（表3）。

表2 不同肝組織炎癥分級患者有關資料（±s）比較

表2 不同肝組織炎癥分級患者有關資料（±s）比較

G≥2（n=44） G＜2（n=26） x2/t P性別(男/女) 23/21 18/8 1.937 0.164年齡（歲） 34.2±3.5 34.0±6.1 0.657 0.564感染時間(年) 9.0±3.1 7.5±0.6 6.341 0.006總膽紅素（μmol/L） 18.5±3.5 18.6±5.0 0.524 0.681丙氨酸氨基轉移酶（U/L） 30.0±10.1 29.5±8.2 0.701 0.351天冬氨酸氨基轉移酶（U/L） 39.2±4.7 27.9±8.0 0.452 0.051 γ-谷氨酰轉肽酶（IU/L） 60.1±3.2 58.0±9.9 0.505 0.699白蛋白（g/L） 45.4±3.7 46.0±7.2 0.401 0.812球蛋白（g/L） 24.2±3.5 25.7±2.1 0.514 0.601 HBsAg（U/ml） 622.1±100.2 621.4±99.21 1.012 0.101 HBV DNA（lg copies/ml） 4.2±1.2 4.3±0.8 0.621 0.597血小板（×109/L） 193.2±30.1 196.2±51.2 1.531 0.085門靜脈內徑（mm） 11.8±1.1 10.5±0.7 0.961 0.100脾靜脈內徑（mm） 7.9±0.5 5.1±0.1 7.647 0.001脾臟厚度（mm） 39.1±5.5 34.4±6.4 4.347 0.054

表3 影響血清HBsAg低水平患者肝組織炎癥分級的多因素回歸分析

2.4 不同肝纖維化分期患者有關指標的比較 見表4。經非條件單因素分析，結果顯示血清天冬氨酸氨基轉移酶和血小板計數為影響肝纖維化程度的獨立危險因素（表5）。

表4 不同肝纖維化分期患者有關指標（±s）比較

表4 不同肝纖維化分期患者有關指標（±s）比較

S≥2（n=33） S＜2（n=37） x2/t P性別(男/女) 17/16 24/13 1.281 0.258年齡（歲） 34.1±3.4 34.2±2.1 0.212 0.504感染時間(年) 8.9±3.1 9.0±0.1 1.021 0.201總膽紅素（μmol/L） 18.5±2.8 18.1±3.1 0.511 0.301丙氨酸氨基轉移酶（U/L） 30.0±6.8 29.9±7.9 0.201 0.864天冬氨酸氨基轉移酶（U/L） 39.2±2.4 24.9±1.0 6.214 0.051 γ-谷氨酰轉移酶（IU/L） 60.3±2.4 58.1±4.1 0.505 0.699白蛋白（g/L） 45.4±1.5 46.0±2.8 0.234 0.634球蛋白（g/L） 26.1±3.5 25.7±3.1 0.354 0.401 HBsAg（U/ml） 615.1±110.2 612.4±99.21 1.235 0.210 HBV DNA（lg copies/ml） 4.3±1.2 4.3±1.1 0.534 0.247血小板（×109/L） 186.2±30.1 196.2±51.2 4.312 0.124門靜脈內徑（mm） 11.9±1.1 10.1±0.5 0.211 0.320脾靜脈內徑（mm） 7.9±0.3 5.1±0.3 1.010 0.091脾臟厚度（mm） 39.5±5.3 34.2±6.1 4.217 0.044

表5 影響血清HBsAg低水平患者肝組織纖維化分期多因素分析

3 討論

血清HBsAg是診斷HBV感染的直接指標[1，2]。已有研究表明，乙型肝炎患者在抗病毒治療后血清HBsAg水平下降或轉陰，其可以預測抗病毒持續應答的發生率[3，4]。近年來，隨著臨床生化檢測水平的普遍開展和檢測試劑的不斷更新，已有應用血清HBsAg水平變化預測抗病毒治療后慢性乙型肝炎患者肝組織炎癥和纖維化程度變化的報告[5-8]。但是，到目前為止，對血清HBsAg低水平患者肝組織病理學變化的研究仍較少。有人分析了63例血清HBsAg低水平患者肝組織病理學變化，其中血清HBsAg水平在 0.05～1400 IU/ml的患者中僅有1例（1.6%）肝組織炎癥分級為G0，炎癥活動度≥G2者有39例（61.9%），但無 G4分級患者；僅有1例（1.6%）肝組織纖維化分期為S0，纖維化程度≥S2者有 27例（42.9%），也無S4期患者。該研究結果與本研究結果類似。本研究在70例血清HBsAg低水平患者肝組織病理學檢查結果顯示，血清HBsAg水平為0.05～1400 IU/mL的患者肝組織炎癥活動度G≥2者44例，占62.9%，纖維化程度S≥2者33例，占47.1%，提示在血清HBsAg低水平患者中超過60%患者肝組織有明顯的炎癥，有超過40%患者有明顯的肝纖維化，這類患者有抗病毒治療指征，臨床上應該引起重視。

肝細胞表達的HBcAg是HBV的抗原結構之一，即為病毒核殼蛋白，是由HBV基因的C區編碼而成，存在于病毒Dane顆粒的核心或者是受感染的肝細胞核中。HBcAg是機體特異性細胞毒性T淋巴細胞攻擊的主要抗原，同時也是HBV復制的重要指標[9-11]。既往有研究發現，肝組織內HBsAg的表達水平與血清HBV DNA呈正相關[12,13]。大多數血清低水平HBsAg患者病程較長。當患者在免疫能力降低、病毒變異和外部因素的綜合作用下，患者血清HBsAg、HBV DNA和組織HBsAg表達已形成相對穩定的平衡狀態[14，15]。本研究采用Scheuer法進行肝組織炎癥的分級和纖維化分期，將臨床易獲得的指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，感染時間和脾靜脈內徑是G≥2級的獨立危險因素。既往研究表明，CHB或肝功能正常的HBV感染者的肝組織炎癥與年齡相關，即年齡越大，肝組織炎癥損傷越嚴重[16，17]。但是，本研究未顯示肝組織炎癥活動度與年齡相關，而是與感染HBV的時間有關。年齡大的患者更容易出現肝臟損傷，也與感染時間較長有關[18-20]。因此，無論年齡大小，對于感染HBV時間較長的人群應該定期進行肝功能狀態評估。本研究還發現，肝組織炎癥程度與脾靜脈內徑相關，或許與肝纖維化有關，其具體機制還有待進一步研究。