糖尿病治療亟待科學創新和管理

黃慧

2018年4月20～21日，由上海市醫學會內分泌學分會和糖尿病學分會共同主辦的“第十一屆東方內分泌-糖尿病論壇暨上海市內分泌-糖尿病年會”在上海國際會議中心圓滿落幕。本次大會邀請了國內外著名專家學者，針對有關內分泌代謝病領域和糖尿病領域的最新熱點研究和治療進展進行了學術交流。本次會議共分幾大論壇：院士論壇、肥胖-脂肪肝-代謝綜合征論壇、甲狀腺論壇、垂體-腎上腺論壇、多囊卵巢綜合征論壇、糖尿病教育與飲食論壇，以及優秀論文交流等，多角度、全方位對內分泌相關疾病進行了交流和討論。

目前，糖尿病的發展形勢極為嚴峻，總體呈現“發病率快速上升、發病低齡化”的趨勢，而對于有著“糖尿病大國”稱號的中國來說，糖尿病帶來的醫療問題，也上升為社會問題、經濟問題。根據國際糖尿病聯盟的報告，2015年，我國糖尿病患者人數達1.096億人，到2040年預計將增長到1.507億人。糖尿病及其并發癥為患者及家庭帶來沉重的負擔，作為“慢病管理”的重點領域，不僅需要將糖尿病的前期遏制和逆轉，更需要在糖尿病的早期實施合理的治療，防止糖尿病并發癥的發生，建立“糖尿病全程管理”，進而提高糖尿病患者的生活質量。糖尿病治療的“五駕馬車”需要齊肩并行，更有效的藥物選擇，更普遍的健康教育，會為患者帶去更多利益。

貝那魯肽上海醫保上市會勝利召開

在此次會議中，也帶來一些糖尿病患者的利好消息：上海科技創新行動計劃項目啟動會——暨貝那魯肽上海醫保上市會勝利召開。來自上海、江蘇、浙江、山東、福建和湖南等100余位內分泌領域專家歡聚一堂，共同見證。大會主席為上海交通大學附屬瑞金醫院內分泌科主任王衛慶教授、上海交通大學附屬第一人民醫院彭永德教授、復旦大學附屬中山醫院李小英教授，講者為海軍軍醫大學附屬長征醫院石勇銓教授，特邀嘉賓為國家衛生部原部長張文康、上海市科委生物醫藥處副處長董樹沛。

會議開幕式由王衛慶教授主持，上海瑞金醫院寧光院士致歡迎辭。寧光院士結合自己多年內分泌臨床工作經驗，闡述了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是區別于傳統降糖藥物的新靶點治療藥物，GLP-1類降糖藥物的研發和使用開啟了糖尿病治療藥物的新紀元，仁會生物——這個由實誠的山東人和精細的上海人組成的公司，和它的產品貝那魯肽一樣，值得信賴！

寧光院士致辭后，來自政府和內分泌領域的10余位嘉賓上臺，共同開啟上海科技創新行動計劃項目啟動會——貝那魯肽上海醫保上市會的大門，這11位嘉賓分別是：張文康部長、董樹沛副處長、寧光院士、王衛慶教授、彭永德教授、李小英教授、石勇銓教授、上海仁濟醫院劉偉教授、上海新華醫院蘇青教授、上海華山醫院李益明教授。

石勇銓教授做了主題為“革新治療，跨越降糖”的精彩報告演講，分別從GLP-1 RA的多種生理作用、GLP-1按作用時間及同源性的新分類、GLP-1 RA 與天然GLP-1 的機制差異、貝那魯肽（誼生泰 R）I～III期臨床介紹四個方面，闡述了GLP-1類藥物是葡萄糖依賴性的降糖藥物，可顯著降低心血管病風險達13%，開辟了降糖治療降低大血管病風險的新紀元。

左亞軍總經理對仁會生物公司和相關研究中的項目做了簡要介紹。貝那魯肽IV期臨床研究已經開始，是貝那魯肽注射液對照門冬胰島素30注射液治療二甲雙胍單藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的前瞻性、多中心、隨機、開放、平行的有效性和安全性研究，由北京大學人民醫院紀立農教授發起，全國共30家中心，已有15家中心通過倫理，其中一家中心開始入組受試患者。其他上海區域的IIT研究也已經開展，其中包括李小英教授主導的貝那魯肽注射液干預2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的有效性和安全性研究、上海公共衛生中心孟憲民教授主導的貝那魯肽注射液在肝功能不全患者中的藥物代謝研究、石勇銓教授主導的貝那魯肽注射液和門冬胰島素治療對2型糖尿病伴非酒精肝病患者脂肪含量的影響及機制研究。

國家衛生部原部長張文康、上海市科委生物醫藥處副處長董樹沛也做了重要講話，他們指出：在醫藥產業發展上，政府相關職能部門應該增強責任感、使命感，切實履行好監管和服務職能，求真務實，全力推動中國制藥企業的發展和壯大，也呼吁臨床專家扶植國內醫藥企業成長，臨床治療中廣泛使用國產藥品。

會議現場座無虛席、氣氛熱烈，彭永德教授做了總結并致閉幕詞。

糖尿病是一種終身疾病，一旦確診為糖尿病，需要遵醫囑使用抗糖藥物，以確保糖尿病并發癥的不出現或少出現，從而減少患者的身心負擔。而糖尿病患者在面對治療中，最大的困惑便是藥物的使用。傳統藥物的使用效果不好，抑或副作用明顯，這些問題如何解決。隨著貝那魯肽的上市，作為2017年進入上海市醫保目錄的唯一產品，又能帶給患者哪些利益？就此，我們采訪了幾位內分泌專家，一起圍繞糖尿病的用藥話題進行討論。

彭永德：糖尿病治療要關注綜合獲益

糖尿病的整個治療理念是從20世紀70年代開始的，經過這些年幾個指南的演變，包括臨床習慣的轉變，大大改變了糖尿病的治療理念。眾多循證醫學告訴我們，糖尿病中高血糖和微血管病變的關系。后來逐漸發現，糖尿病患者最大的死亡原因是心血管疾病，由此拉開了糖尿病治療理念的新序幕。第一，對于糖尿病的血糖管理，不僅僅是要管血糖，而是要高質量地管理血糖。管血糖不是一個指標，需要多維度考察血糖的控制質量。第二，要有效控制血壓。第三，要有效控制血脂，同時也要管理體重，體重的管理在2型糖尿病的整個管理中都至關重要。我們很難想象，假如一個患者體重沒有達標，僅僅只是實現血糖達標、血壓達標、血脂達標，也很難實現心血管風險的下降。除此之外，患者還要管控抗凝抗血小板問題，以及抽煙和不良心理狀態等情況。因此，糖尿病的管理是多維度的。

石勇銓：2018美國糖尿病指南給我們的兩點提示

在2018年美國糖尿病指南的更新中，從藥物使用方面帶給我們兩個提示。2018年美國糖尿病指南是一個相對來說針對所有醫生指南的，它的指南推薦是相對比較偏重于非專科醫生的，所有醫生都能適用的，這兩年的變化，一個是早期聯合已經慢慢提倡了，一般糖化血紅蛋白大于9以上需要早期聯合，快速精準控制血糖。第二，選擇藥物的時候要判斷，患者有沒有動脈粥樣硬化心臟病的存在。這兩個變化體現了學術組織對于糖尿病患者大血管并發癥和治療之間關系的重視，正因為有了關于新的藥物對心血管獲益的研究證據才會提出來，我們藥物選擇是有依據的。循證醫學比較刻板，比如說我給年輕女性18～20歲吃藥有效，20歲以后有沒有效不知道，不推薦。18～25歲都有了都推薦，25歲以后不推薦。有心血管疾病的糖尿病患者首選胰高血糖素樣肽受體激動劑這類藥物，心血管風險降低，建議這類藥物首選。這兩個變化非常重要，一個體現了早期管理的理念，一個體現了以考慮并發癥為中心的理念。管理血糖的目的是使最終有一個好的結果，不是管理中間的各種東西。其實這也是在說，在糖尿病藥物使用過程中，要考慮患者的綜合獲益。

王衛慶：GLP-1藥物的地位不斷提升，值得大家重視

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在正常人體當中是一個影響胰島素釋放的物質。這類藥物除了能對糖尿病患者起到降糖作用，還能通過胃腸道使許多器官受影響，如肝臟、脂肪組織等，尤其是胰腺。利用GLP-1降糖，臨床我們認為最理想的模式是能夠像生理分泌一樣的規律，脈沖式分泌，即在進食時血糖升高而使GLP-1分泌增加，讓血糖下降。但這類設計對藥物制造來說比較難，因此出現了貝那魯肽。一天注射三次對于糖尿病患者治療來說，短效用藥是最好的，隨著吃飯血糖升高而用藥。但目前作為注射劑，許多患者也有所顧慮。

在臨床中，GLP-1藥物的地位是在不斷上升的，受到越來越多的重視。就美國來說，西方糖尿病患者的胰島素不敏感，而且患者都很胖，用GLP-1治療能取得不錯的降糖效果，還能降低體重，改善患者過度進食的狀況，另外還能降壓降脂，預防心血管疾病的發生。所以美國內分泌醫師學會推薦GLP-1藥物作為糖尿病的一線用藥。而歐洲的其他地區學會如德國、意大利等，推薦其為二線用藥。中國也將其推薦為二線用藥。

蘇 青：既能降糖，又能保護心血管，糖尿病治療綜合獲益

隨著這些年糖尿病的研究和臨床實踐的深入，現在治療理念和以前相比有比較大的不同。以往糖尿病治療關注的是血糖本身，我們通過生活方式、使用藥物等，來把血糖控制好。現在的治療理念更多地是關注它的遠期愈后，讓患者活得更長，生活質量更高，要在治療理念上有革新，主要表現在綜合管理，不僅僅是血糖的問題。如果我們只關注血糖，那很難讓患者活得更久更健康。現在強調生活方式改善以外，藥物治療這塊關心的是降糖的獲益，如果僅僅比較降糖效果，沒有一個比胰島素更好，但是我們都知道胰島素使用受到嚴格控制，不是什么患者都可以用的。除了血糖以外，和體重、血脂、血壓等都密切相關，降糖藥物除了控制血糖，還能有其他的獲益，如降低血管疾病的發生風險，因為許多糖尿病患者最后都是死于心血管疾病的。因此希望降糖藥物除了有代謝指標的改善，在心血管的保護上也能有比較好的表現。最近幾年涌現了一批藥物，如GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑，除了有優良的降糖表現，還能降低體重減少，全因心血管事件。

李小英：聯合用藥，還需考慮患者實際病情和本身狀況

這類藥物的應用越來越廣泛，在指南當中的地位越來越往前了。至于是不是所有需要用這一類藥的人都要用這個藥，那未必。還是有一些其他藥物選擇的，指南也不會說你只能用哪個藥，很多藥物都可以選擇。第二，這類藥物從它的作用來說，它的適用人群比現在的更廣一點，這是趨勢。比如說它是注射的，它的價格、方便程度會制約患者的使用。

美國糖尿病診療指南中指出，如果單藥治療不達標可以聯合治療，把所有藥放在一個平行的位置，包括GLP-1這類藥，“中國指南”和“美國指南”非常接近。比如說一個藥不達標加第二個口服藥的人群會比加第二個注射藥的人群大，因為口服藥方便，兩個口服藥的基礎上再不達標，可能用注射用藥就比較多了。這是指通常的情況，也有一些個別的情況，比較早地用注射用藥，還要考慮體重等原因。

劉 偉：對GLP-1的認識在逐漸摸索和加深

醫生往往屬于謹慎型的，對新藥首先考慮的不是有效性而是安全性。藥物肯定是有效的，但是安全性如何，目前來看，這類藥物有一些患者會存在胃腸道不能耐受的情況，這也是重要的原因。在使用上有大量人群是需要用這類藥物，有些患者明明是肥胖人群，使用了胰島素兩年體重卻增加5千克，對于這樣的人群不應還在打胰島素，還在增加胰島素劑量，而是應該把胰島素劑量減少，增加一個注射類的GLP-1受體激動劑。三級醫院醫生和患者的交流相對較好，患者對醫生的信任度比較高，容易說服。但是基層醫院相對來說做不到，而大量患者還是在社區就診。這類藥物大家對它雖然認識，但是可能使用的經驗不足，學術上交流非常重要。我們在臨床中也注意觀察過，患者使用GLP-1藥物后，體重有2千克的減少，胰島素用量也減少了50%，或者變成了基礎胰島素，效果非常好。目前GLP-1藥物治療的經驗還在于探討、交流，不光是我們能夠接受，而讓更多一線基層的醫生也能夠接受。從衛生經濟學角度來說，與其患冠心病裝支架，還不如早點使用這類藥物，其對心血管保護、減重方面的獲益是多重的。

曲 伸：GLP-1藥物的未來值得更多探討和發展

在糖尿病治療藥物發展的近30年中，藥物非常多，我們常注重兩點。第一，血糖控制。第二，預防并發癥。有些人在養老院里血糖很高，天天打胰島素，血糖看起來很正常，但是躺在床上越來越胖，這種降血糖方式我們不主張。現在最好的治療理念，第一，把血糖降下來。第二，不增加胰島B細胞的負擔。現在有兩類藥物既能降血糖又能不增加胰島B細胞的負擔又能預防并發癥發生，就是GLP-1和SGLT2，GLP-1上市比較早，臨床經驗個案比較豐富了，所以已經得到了證明。SGLT2可能比較火，現在宣傳比較多，但是還沒有經過歷史的考驗。GLP-1比較成熟，而且GLP-1除了治療糖尿病以外，有些GLP-1已經被批準用于減重，如肥胖患者減重。肥胖本身就是糖尿病的后備人群，得糖尿病風險很大。能達到這個目的就起到了預防的作用。但是GLP-1由于是非常有效的藥物，種類非常多，我們不去評價哪一個藥物優勢大，各有各的用處。用得合適，就是治療戰術。而在今年我們也將進行多家中心臨床試驗來證實它的效果。也許未來大家會發現它越來越多的優勢，也可能會成為一線藥物。

寧 光：期待GLP-1有更好的應用前景，造福更多患者

GLP-1和GLP-1的類似物是到目前為止幾乎最好的降糖藥。第一，可以降血糖。第二，降低體重。第三，降低血壓。同時可以取得一定的降脂作用，可以明確預防心血管疾病的發生。

對這一大類藥物有非常廣闊的使用前景，它幾乎沒有副作用，又有非常好的降糖效果。當然它有一些小的問題，比如它需要注射。大家都對注射表示非常大的猶豫不決，同時大家希望它能夠間隔更長時間，希望將來不要注射而是口服，大家也都在做這方面努力，把它做成口服、緩釋的技術，做成長效用藥。因此GLP-1將來的市場前景非常廣闊。

然而，目前這個藥的使用比例非常低，也許有很多原因，但其中進了醫保，可以極大推動該藥物的使用，使更多患者受益。期待貝那魯肽納入醫保的政策能惠及全國，造福更多的糖尿病患者。