1例患者服用華法林期間使用氟康唑發生血尿的病例分析

王玉 柳杰

摘 要 目的：探討臨床藥師在腎功能不全患者抗凝藥物治療期間使用抗真菌藥物的作用。方法：臨床藥師參與1例慢性血栓栓塞合并腎功能不全患者的藥物治療過程中發生出血事件的分析，協助醫師調整藥物治療方案，并監測出血癥狀及凝血常規指標，分析發生出血癥狀的原因。結果：醫師采納臨床藥師建議，患者出血癥狀好轉。結論：臨床藥師參與特殊人群華法林個體化劑量的制訂和調整，保證了患者的用藥安全、有效。

關鍵詞 臨床藥師 腎功能不全 華法林 氟康唑

中圖分類號：R969.3； R973.2 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）17-0060-02

Case analysis of hematuria with fluconazole during warfarin administration in a patient

WANG Yu1*， LIU Jie2**

（1. Department of Pharmacy， Changzhou Second Peoples Hospital， Jiangsu Changzhou 213000， China； 2. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Dalian Medical University， Liaoning Dalian 116011， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists participating in the treatment of a patient with renal insufficiency with anticoagulant and antifungal drugs. Methods： Clinical pharmacists participated in the analysis of bleeding events during the drug treatment of the patient with chronic thromboembolism and renal insufficiency， assisted physicians to adjust therapy plan and monitored the symptoms of hemorrhage and the routine indicators of blood coagulation， and analyzed the causes of occurrence of bleeding symptom. Results： Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists and the bleeding symptom of the patient was improved. Conclusion： Clinical pharmacists participate in the formulation and adjustment of warfarin individualized dosage in special population， which can ensure the safety and effectiveness of drug use.

KEy WORDS clinical pharmacists； renal insufficiency； warfarin； fluconazole

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），已成為僅次于缺血性心臟病和腦卒中排名第三的常見心血管疾病。華法林屬于香豆素類藥物，通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成，延長凝血酶原活化時間，達到抗凝的目的。它是目前國際上最常用的長效抗凝劑，是治療和預防靜脈血栓性疾病的主要藥物之一。其主要由肝臟代謝，代謝產物由腎臟排泄，肝腎功能異常可引起華法林在體內蓄積，抗凝作用增強[1]。綜合考慮患者的病理、生理狀態可以提高臨床用藥的安全性。本文通過臨床藥師參與1例肺炎合并栓塞患者服用華法林期間發生血尿的不良事件，為臨床藥師開展相關的臨床藥學監護提供參考。

1 病例資料

患者，男，90歲，身高170 cm，體重60 kg，2017年1月11日入住大連醫科大學附屬第一醫院。15 d前無明顯誘因出現咳嗽、偶有咳痰，伴喘息，活動后及夜間加重，無發熱，無胸悶、胸痛，偶有嗆咳，收入我院治療。患者飲食、睡眠一般，大小便正常，呈嗜睡狀態，體重未見明顯下降。既往有慢性腎功能不全3年，肺動脈血栓栓塞癥、左下肢靜脈血栓形成半年。

入院查體：體溫36.0 ℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓140/90 mmHg。口唇無發紺，呼吸運動正常，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干濕啰音，以右肺顯著。

臨床診斷：右肺肺炎；肺動脈血栓栓塞癥，左下肢靜脈血栓形成；慢性腎功能不全

不良事件發生過程：患者入院后給予美洛西林/舒巴坦鈉3.75 g q12h ivgtt抗感染，多索茶堿葡萄糖0.3 g qd ivgtt平喘，華法林鈉片2.5 mg qd po抗凝。入院第2天，患者血肌酐107 mmol/L，肌酐清除率為34.42 ml/min，監測國際標準化比值（INR）值為3.34，醫囑將華法林減量為1.25 mg qd po。第4天，患者痰涂片查到假菌絲、酵母樣菌，痰培養為白色假絲酵母（+++）。結合患者常規抗菌治療效果不佳，真菌感染不除外，經驗性予氟康唑注射液首劑200 mg，維持劑量100 mg qd ivgtt抗真菌治療。臨床藥師提醒醫師，華法林的抗凝作用易受多種藥物、食物的影響，目前使用氟康唑為CYP450酶的強效抑制劑，與華法林一起合用影響其代謝，引起INR升高，應調整華法林的劑量且密切監測出血癥狀。醫師考慮到調整華法林劑量對抗凝治療效果的影響，故暫不調整華法林劑量，密切監測INR及出血癥狀。第6天，監測INR值為4.29，較前明顯升高，醫囑停用華法林。第7天，患者訴肉眼血尿，量約1 500 ml/24 h，尿色呈鮮紅色，無尿痛。藥師建議予維生素K1注射液5 mg 肌內注射，拮抗華法林的抗凝作用，醫師采納。第8天，患者仍訴血尿，為暗紅色，量約1 000 ml/24 h。第9天，患者訴尿色變淺，INR監測結果為1.29。第10天，患者尿色恢復正常，評估患者出血風險，患者90歲，既往有腎功能不全病史，此次治療出現血尿癥狀，具有出血高風險，但該患者須繼續氟康唑抗真菌治療，考慮到對華法林抗凝效果的影響，雖然患者合并有腎功能不全，但藥品說明書上指出該藥可能通過血管內皮或跨內皮轉運的機制從血液中消失，通過肝臟和腎臟代謝，并通過泌尿道排出體外。且對于腎小球濾過率（GFR）>30 ml/min，低分子肝素治療的出血風險低于普通肝素[2]。對于早期腎功能不全患者，低分子肝素可以延緩早期腎功能不全進展[3]，故將抗凝方案調整為低分子肝素鈉注射液4 250 IU q12h，皮下注射抗凝治療。第14天，考慮患者未再出現出血癥狀，咳痰、喘息情況較前好轉，停用氟康唑，聯用華法林1.25 mg po qd抗凝治療，繼續監測INR值至目標范圍穩定2 d后停用低分子肝素，后患者病情好轉出院。

2 藥師分析與討論

2.1 合并藥物對華法林的影響

華法林的藥代動力學受多種因素的影響，如藥物、食物等，影響其抗凝作用的同時易產生主要癥狀為出血的不良反應。患者入院第6天INR升高至4.29，第7天出現肉眼血尿癥狀。查閱文獻，未有美洛西林舒巴坦、多索茶堿葡萄糖增強華法林抗凝效果的報道，故排除上述藥物對華法林的影響。本例患者INR升高并出現肉眼血尿現象的原因之一可能是華法林與氟康唑聯合使用所致。分析原因如下：華法林在體內的代謝主要是通過2種途徑，S-華法林主要經過CYP2C9代謝，R-華法林主要經CYP3A4代謝，S-華法林的抗凝作用是R-華法林的5倍，而氟康唑為CYP2C9酶強抑制劑，兩藥聯合使用減慢華法林在體內的代謝，增加華法林在體內的血藥濃度，使抗凝作用增強[4]。亦有報道在華法林與氟康唑聯合使用第2天后，INR明顯升高，提示氟康唑可以使華法林更快更強的達到抗凝效果[5]。

2.2 腎功能異常對華法林抗凝效果的影響

華法林的藥代動力學特點顯示，藥物幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產物僅有微弱的抗凝作用，主要經腎臟排泄。因此，除肝臟外，腎功能異常對華法林的抗凝效果亦產生影響。根據MDRD研究公式，腎功能損害程度通過eGFR進行劃分[6]：輕度腎功能損害：eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）；中度腎功能損害：eGFR=30～59 ml/（min·1.73 m2）；重度腎功能損害：eGFR<15～29 ml/（min·1.73 m2）。Limdi等[7-8]研究顯示與輕度慢性腎功能不全（CKD）相比，中重度腎功能受損患者所需的華法林劑量更小，更不易控制抗凝劑量。重度腎功能損害與輕、中度腎功能損害相比，達到INR目標范圍的時間較短，且時常發生過度抗凝（INR>4），出血風險較高。患者入院第6天，監測INR值為4.29，第7天患者出現肉眼血尿，分析原因可能是腎功能受損所需的華法林劑量更小，以及降低肝臟對華法林的代謝，相關的動物實驗證實了慢性腎功能不全使肝臟CYP450的代謝下調[9-10]。因而華法林代謝減慢，易使INR升高，乃至發生出血事件。

2.3 高齡對華法林抗凝作用的影響

年齡≥75歲是出血獨立的危險因素，該患者90歲，屬超高齡老年人群。對于此類人群，血管壁彈性下降、脆性增加，即使未服用抗凝藥物，也容易出現牙齦出血、皮下紫癜。對于超高齡患者，抗凝治療的應用更需謹慎。該患者服用華法林抗凝治療期間INR波動相對較大，多次超過目標值上限。高齡患者INR波動較大的原因可能有：基礎疾病較多，長期口服藥物種類多，導致藥物間相互影響；隨著年齡增加，胃腸吸收功能差，肝腎功能下降，華法林吸收和排泄均受影響[11]。

3 結語

綜上所述，患者服用華法林期間INR升高，導致嚴重出血表現，分析可能原因是與聯合應用氟康唑致使其代謝減慢、抗凝效果增強有關；此外患者合并慢性腎功能不全，加之高齡增加出血風險，導致此次嚴重不良事件的發生。

華法林抗凝治療容易受多種藥物的影響，在合并使用有華法林強效抑制劑時，臨床藥師提醒醫師密切監測INR及出血癥狀，及時調整華法林用量。

通過本案例的分析，了解到合并藥物及慢性腎功能不全與華法林抗凝穩定性的降低相關[12]。針對需要長期口服抗凝藥物的患者，尤其是高齡、自身患有多種疾病需要服用其他藥物的患者，臨床藥師需要對其制訂華法林個體化抗凝治療，保證患者的用藥安全。

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