自制和原研地氯雷他定片溶出曲線的比較和評價

嚴一銘

摘 要 目的：比較自制和原研地氯雷他定片劑的溶出行為。方法：根據普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則，采用漿法，高效液相色譜法檢測自制和原研片劑分別在pH 1.0、pH 4.5、pH 6.8的緩沖液和水中的溶出度，f2相似因子法比較溶出曲線的相似程度，初步評價其體外釋放行為的一致性。結果：主成分的溶液穩定性良好，自制片劑和原研片劑在不同介質中的溶出曲線均相似，四組f2因子都大于50，符合評價要求。結論：自制片劑和原研片劑的體外釋放度一致。

關鍵詞 地氯雷他定片 溶出曲線 相似因子 一致性評價

中圖分類號：R927.11 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）17-0068-04

Comparative study and evaluation on the dissolution profiles of home-made desloratadine tablets and its reference listed drug

YAN Yiming*

（Shanghai SPH New Asia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To compare and evaluate the dissolution behaviors between home-made desloratadine tablet and its reference listed drug. Methods： The dissolution of desloratadine tablets was analyzed by an HPLC method according to guiding principles of determination and comparison on dissolution profile of general oral solid preparation. The dissolution of both drugs was determined in buffer solutions at pH 1.0， pH 4.5， pH 6.8 and water， respectively. The degree of similarity of the dissolution curve was compared by similarity factor f2 and then the consistency of the in vitro release behavior was initially evaluated. Results： The solutions containing main components were stable， and the dissolution profiles of both drugs were similar in various types of media （f2 factors>50）. The f2 factors were all met the quoted requirements. Conclusion： The in vitro release behavior of both drugs is consistent.

KEy WORDS desloratadine tablets； dissolution profiles； consistency； f2 factor

地氯雷他定是一種強效、非鎮靜性的長效組胺拮抗劑，具有選擇性地拮抗外周H1受體的作用及抗過敏、抗組胺及抗炎作用，可用于緩解與慢性特發性蕁麻疹及過敏性鼻炎相關的癥狀[1]。

隨著國家有關部門對仿制藥質量與療效一致性評價工作的深入，藥品的體外溶出度對比試驗受到越來越廣泛的重視。藥物在體外的釋放行為，可以用來判斷其生產工藝的優劣，進而在一定程度上提示該藥在體內的消化、吸收和利用的情形，是臨床前鑒別藥品質量高低、更是與原研藥品進行質量比較的重要手段[2]。

本研究通過對自制地氯雷他定片和市售的原研片劑溶出度的測定，比較在不同溶出介質下溶出曲線的相似性，分析自制片劑的體外釋放行為，從而進一步提升制劑品質，促進仿制藥一致性評價工作在本企業的開展[2]。

1 材料和方法

1.1 試藥

地氯雷他定對照品（中國藥品生物制品鑒定所，批號100919-200902，含量99.7%）；原研片劑恩理思（英國Merck Sharp & Dohme Limited，批號N010881，規格5 mg）；自制地氯雷他定片（上海上藥新亞（閔行）藥業有限公司，批號 170901，規格 5 mg）；原料藥：自制地氯雷他定，含量：99.1%，批號161201；冰醋酸（85.0%）和三氟醋酸（99.6%）購自Tedia公司；乙腈（色譜純）購自Merck公司；其他試劑均為市售分析純；水為純化水。

1.2 儀器

Agilent 1100高效液相色譜儀、Agilent Technologies 708-DS自動溶出儀（Agilent科技公司）； BP121S分析天平（Sartorius AG）；HYG-II迴轉式調速恒溫搖瓶柜（上海新星自動化控制設備成套廠制造）；Kromasil 100-5mC18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 mm，AkzoNobel公司）。

1.3 方法

1.3.1 色譜條件

按文獻[3]以乙腈-十二烷基磺酸鈉溶液（取十二烷基磺酸鈉0.87 g，加水至1 000 ml，加三氟醋酸0.5 ml）（43∶67）為流動相，檢測波長為280 nm，柱溫30 ℃，流速1.0 ml/min，進樣量10 ml。理論塔板數按地氯雷他定峰計算不低于2 000，拖尾因子不大于1.5。

1.3.2 線性關系測定

稱取地氯雷他定標準品適量，用0.1 mol/L鹽酸溶液溶解，配制成20.0 mg/ml濃溶液，然后系列稀釋成1.0、4.0、7.0、10.0和12.0 mg/ml的溶液，按色譜條件進樣，計算濃度和峰面積的線性回歸[4]。

1.3.3 精密度試驗

取上述1.0和12.0 mg/ml地氯雷他定的溶液（相當于溶出量的10%和120%），按色譜條件分別進樣6次，記錄峰面積，計算得到RSD值[4]。

1.3.4 加樣回收率試驗

稱取地氯雷他定原料藥50 mg，先用少量乙腈溶解，配成0.25 mg/ml的濃溶液，量取一定體積的濃溶液，按處方比例加入一定量空白輔料，再用水依次稀釋成0.001、0.005、0.01和0.012 mg/ml的溶液，取續濾液，作為回收率10%、50%、100%和120%的供試溶液，平行操作3份。再稱取地氯雷他定對照品適量，制得濃度為0.01 mg/ml的對照溶液，按色譜條件進樣，記錄峰面積，計算回收率[4]。

1.3.5 溶解度測定

根據美國藥典附錄中關于緩沖液配制一章的方法[5]，配成pH 1.0、pH 2.0、pH 3.0、pH 4.0、pH 4.5、pH 5.1、 pH 6.0、pH 6.8、pH 7.0和pH 8.0的介質適量，備用。

取過量的地氯雷他定原料藥，研細，置11支具塞試管中，其中10支分別加入適量的上述10種溶出介質，1支加入適量水，都放入搖瓶柜內，置37 ℃水浴振蕩過夜，使它們形成飽和溶液，濾過，取續濾液待用[6]。

精密稱取地氯雷他定對照品適量，以0.1 mol/L鹽酸溶解，配制成0.01 mg/ml的對照溶液。取一定體積的上述11種過飽和溶液的續濾液，用0.1 mol/L鹽酸稀釋至一定濃度，制成供試溶液。按色譜條件進樣，記錄色譜峰面積，計算地氯雷他定在每種溶劑下的溶解度[6]。

1.3.6 地氯雷他定在溶出介質中的穩定性

稱取地氯雷他定原料藥適量，分別用pH 1.0，pH 4.5，pH 6.8的溶液適量和水（在水里主藥難溶，先加入少量乙腈）充分溶解，用相關介質稀釋成0.01 mg/ml的供試溶液。于0、1、2、4、6、8 h各時間點，按色譜條件進樣，測定峰面積，計算RSD[6]。

1.3.7 溶出度測定法

取原研和自制樣品各12片，按照中國藥典溶出度測定第二法（槳法）操作[7]。杯內溫度37.0 ℃，水浴溫度37.2 ℃，溶劑500 ml，轉速為50 r/min，軸延遲轉動時間3 s。取樣體積3 ml，取樣前潤洗管路體積5 ml，取樣后排空管路體積5 ml，取樣針前端棄去體積1 ml，溶媒回補體積4 ml。在5、10、15、20、30、45、90、120 min取樣，以后每隔1 h采樣，pH 1.0的介質測定時間不超過2 h，其他介質也在6 h內。連續兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內，實驗即截止[8]。

精密稱取地氯雷他定對照品適量，先以適量0.1 mol/L鹽酸溶解，再分別用4種介質稀釋至0.01 mg/ml作為對照溶液。取各個時間點采集的溶液，濾過，取續濾液作為供試溶液。按色譜條件進樣，計算出各個時間點的溶出量，繪制溶出曲線[9]。

2 結果

2.1 方法學驗證

計算得到線性方程：Y=18 082X-0.215 7，R2=0.999 7，表明地氯雷他定在溶出量的10%～120%的范圍內線性關系良好。RSD值為0.57%和0.31%，精密度良好。加樣回收率良好，可用于溶出曲線的測定（表1）。

2.2 溶解度的變化

pH-溶解度曲線見圖1。選取的溶出介質都符合漏槽條件，根據曲線圖所示和有關文獻[10]，以pH 1.0，pH 4.5，pH 6.8和水作為介質是適宜的。

2.3 穩定性

8 h內，地氯雷他定在上述介質中的穩定性良好，適用于溶出曲線的測定（表2）。

2.4 溶出曲線相似性比較

自制和原研片劑在4種溶出介質中的累積溶出曲線見圖2。

經計算，所有溶出曲線各個時間點的RSD值都符合規定。原研片和自制片在pH 1.0的介質里，15 min內的溶出度均大于85%，無需計算f2值。在pH 4.5的介質下，30 min后進入平臺期，f2值為69。在pH 6.8的介質下，90 min后進入平臺期，f2值為58，在水為介質下180 min后進入平臺期，f2值為77。

3 討論

根據溶出曲線相似性的比較的有關規定，采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法進行比較[11]。

本試驗通過方法學驗證，四組溶液的穩定性都很好，各自的溶出速度也與pH-溶解度曲線相符。原研片和自制片在pH 1.0的介質里，屬于快速溶出，即判為溶出行為相似，自制樣品在5到10 min時溶出較原研片快一些。在pH 4.5和pH 6.8的介質下溶出較慢，兩者的f2值都大于50，認為他們的溶出曲線相似。在水為介質下溶出最慢，但仍能在6 h內結束，f2值也符合規定，曲線相似[11]。

我們認為地氯雷他定自制片與原研片的體外釋放行為一致，本批自制片的質量初步達到要求。為了深入比對，我們將對連續三批量產規模的樣品進行測定，并繼續考察它們在加速和長期條件下，體外釋放行為的一致性，進一步完成國家對一致性研究所規定的其他評價項目，為不斷提高國產藥品的質量而努力。

參考文獻

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[6] 謝沐風. 如何測得原研品多條特征溶出曲線指導原則[EB/OL]. [2018-04-30]. https：//wenku.baidu.com/view/ 233b40495727a5e9856a61e8. html.

[7] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2015年版四部[M].北京：中國醫藥科技出版社， 2015： 121-124.

[8] 國家食品藥品監督管理總局. 總局關于發布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術指導原則的通告（2016年第61號）[EB/OL]. （2016-03-18） [2018-04-05]. http：//samr. cfda.gov.cn/WS01/CL0087/147583.html.

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[11] 孫蓉， 李丁， 康巍， 等. 酒石酸美托洛爾片溶出曲線的測定和評價[J]. 上海醫藥， 2017， 38（1）： 72-75.