熱熔擠出中吲哚美辛熔化和混合機理的研究

陳佳楠，李 翱

(北京化工大學機電工程學院，北京100029)

0 前言

熱熔擠出技術(HME)是近些年來國際上大力開發的一種新興藥物制劑技術，通過其制備固體分散體，使藥物以無定形或分子形態均勻分散在聚合物載體中，可以有效地改善難溶性藥物的溶出度和生物利用度[1-4]。在藥物混合體系中，藥物在聚合物載體中的形態對混合體系的力學和物化特性有較大的影響，其形態主要取決于聚合物載體的性質和HME的工藝條件[5-7]。

本文選用難溶性藥物INM為模型藥物，F-68為載體，從雙轉子混合器中INM的熔化相變和混合過程的數值模擬以及制備F-68/INM固體分散體實驗研究角度，剖析了熱熔擠出過程中INM的熔化和混合機理。

1 INM在F-68中熔化過程的數值模擬

1.1 幾何模型

雙轉子混合器混煉室及轉子的幾何參數如表1所示。

表1 雙轉子混合器混煉室及轉子的幾何參數 mm

1.2 有限元模型

INM顆粒在F-68中熔化過程的數值模擬采用Fluent軟件，其有限元模型如圖1所示，網格數量為383 780。

圖1 熔化過程的有限元模型Fig.1 Finite element model of melting process

1.3 數學模型

1.3.1 基本假設

(1)壁面無滑移；

(2)流體不可壓縮；

(3)雷諾數較小，流體流動近似為層流[8]；

(4)忽略慣性力、重力等體積力；

(5)熔體密度、固液兩相熱導率K和比熱容CP等參數不隨溫度和流道內物料壓力的變化而變化。

1.3.2 控制方程

連續性方程：

(1)

動量方程：

(2)

能量方程：

(3)

本文采用Solidfication & Melting模型，基于上述假設，能量方程和動量方程采用二階迎風格式進行離散，采用Second Order進行壓力校正，壓力與速度耦合采用SIMPLE算法。

本構方程：選用INM為模型藥物，通過流變參數的測定，得到其黏度隨溫度變化規律如式(4)所示：

(4)

選用F-68為載體，其本構方程采用Cross模型[式(5)]，流變參數如表2所示。

(5)

式中νf——液相系數

ρ——密度，m3/kg

p——靜壓力，Pa

g——重力加速度，m/s2

f——黏性力項，N/m

F——表面張力項，N/m

k——熱導率，W/(m·K)

S——源項，當物質完全熔化為液相時，S=0，當物質完全凝固時，S取非常大的數值

η0——零剪切黏度，Pa·s

λ——松弛時間，s

n——冪律指數

T——溫度，K

表2 F-68的流變參數Tab.2 Rheological parameters of F-68

INM和F-68的熱力學參數如表3所示。

表3 物料的熱力學參數Tab.3 Thermodynamic parameters of the material

圖2 INM固相顆粒的初始位置Fig.2 Initial position of INM solid particle

1.3.3 邊界條件

設定流道中充滿的F-68熔體初始溫度為165 ℃，如圖2所示，為了便于研究，在流道右半區域中心線上，選取轉子頂徑與根徑的平均值位置處放置一個INM固相顆粒，其初始溫度設定為25 ℃；設定混煉室內表面溫度為165 ℃；通過外加UDFs的DEFINE_CG_MOTION(partname,dt,time,dtime)宏，為每個轉子定義一個繞自軸旋轉的角速度，以控制左、右兩轉子的相向旋轉。

1.4 結果與討論

圖3為t=15 s時，不同轉子速比情況下，INM在F-68/INM體系中的質量分數分布。在此設定當區域內質量分數為1時，該區域內為INM；反之，當區域內質量分數為0時，則為F-68。如圖4所示，為了便于分析，過流道中心作一條水平基準線AB，通過分析基準線AB上INM的質量分數變化(圖5)研究INM顆粒的熔化機理。

由圖3和圖5可知，隨著左、右轉子速比的提高，INM在F-68/INM體系中的分布趨于均勻化。其原因在于，隨著轉子速比的增大，流體的流速加快，能很快將熱量從熱邊界層輸送出去，形成更大的溫度梯度，增大了熱邊界層的傳熱量，進而加快了INM顆粒的熔化進程。

轉速/r·min-1：(a)nl=60，nr=40 (b)nl=60，nr=60 (c)nl=60，nr=80圖3 t=15 s時，不同轉子速比情況下INM的質量分數分布Fig.3 Mass fraction distribution of INM with different rotor speed ratio at t=15 s

圖4 基準線ABFig.4 Base line AB

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖5 t=15 s時，不同轉子速比情況下，沿基準線AB方向INM的質量分數分布Fig.5 Mass fraction distribution of INM along the base line AB with different rotor speed ratio at t=15 s

2 INM和F-68混合過程的數值模擬

2.1 有限元模型

INM和F-68混合過程的數值模擬采用Polyflow軟件，轉子和流道的有限元模型如圖6所示。

(a)轉子 (b)流道圖6 混合過程的有限元模型Fig.6 Finite element model of the mixing process

2.2 數學模型

2.2.1 基本假設

(1)熔體在流道中全充滿，壁面無滑移；

(2)流體不可壓縮；

(3)雷諾數較小，流體流動近似為層流；

(4)忽略慣性力、重力等體積力；

(5)等溫穩定流動。

2.2.2 控制方程

連續性方程：

·ν=0

(6)

動量方程：

-P+·τ=0

(7)

式中ν——速度矢量，m/s

p——壓力，Pa

τ——應力張量，Pa

本構方程：F-68/INM體系采用Cross模型[式(5)]，該物料體系的物性參數如表4所示。

表4 F-68/INM體系的物性參數Tab.4 Physical parameters of F-68/INM

2.2.3 邊界條件

流道外表面與混煉室內壁接觸，流體速度為零；流道內表面與轉子接觸，流體速度和同向旋轉的兩轉子轉速相同。

2.3 結果與討論

如圖7和圖8所示為不同轉子速比時，最大混合指數和最大瞬時混合效率分布，由圖可知，隨著轉子速比的增大，最大混合指數分布和最大瞬時混合效率分布曲線均向右移動，表明分散、分布混合效果改善。這是由于轉子速比增大，INM顆粒承受的剪切和拉伸取向作用增強，從而使得INM顆粒減小且分布更加均勻。

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖7 不同轉子速比時的最大混合指數分布Fig.7 Distribution of the maximum mixing index at different rotor speed ratio

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖8 不同轉子速比時的最大瞬時混合效率分布Fig.8 Distribution of the maximum instantaneous mixing efficiency at different rotor speed ratio

3 實驗部分

3.1 主要原料

INM，53-86-1，湖北遠程賽創科技有限公司；

F-68，9003-11-6，陜西正一藥用輔料有限公司。

3.2 主要設備及儀器

雙轉子混合器(圖9)，TRM-46，自行研制；

干法顆粒加熱包覆預處理裝置(圖10)，DPHC-1，自行研制：

平板硫化機，25T，青島嘉瑞橡膠機械有限公司；

掃描電子顯微鏡(SEM)，S-4700，日本Hitachi公司；

紫外分光光度計，Unico UV-2000，天津大學精密儀器廠；

智能藥物溶出儀，RCZ-8A，天津大學精密儀器廠。

1、2—減速電機 3—混合器主體 4—控制箱圖9 雙轉子混合器Fig.9 Twin rotor mixer

1—溫控系統 2—轉動控制系統 3—輥筒式混合機 4—輔助加熱單元 5—聚四氟乙烯罐 6—主動輥 7—從動輥(a)側面視圖 (b)工作原理圖圖10 干法顆粒加熱包覆預處理裝置Fig.10 Dry particle heating coating preparation device

3.3 樣品制備

將INM和F-68按照1∶3的配比分別稱量，采用干法顆粒加熱包覆預處理工藝對其進行預處理，將輔助加熱裝置溫度設定為180 ℃，輥筒轉速設為60 r/min，預處理50 min ，將制備的混合物用密封袋裝好，備用；將雙轉子混合器溫度加熱至設定溫度165 ℃，保溫1 h，將左、右轉子轉向設置為同向，左、右轉速分別為60 r/min和40 r/min、60 r/min和60 r/min、60 r/min和80 r/min。取上述制得的混合物加入混煉室內，保證每次的填充度約為75 %，混合300 s后，制取F-68/INM固體分散體以備后續檢測。

3.4 性能測試與結構表征

SEM分析：將INM、F-68和F-68/INM分別粘貼于鋁臺表面，表面噴金處理，通過SEM觀察其斷面的微觀結構形態，加速電壓為3 kV；

體外溶出度分析：在平板硫化機上壓制成10 mm×10 mm×1 mm的薄片，進行體外溶出度測試。

4 結果與討論

4.1 SEM分析

圖11為INM和F-68顆粒的SEM照片，可見INM

顆粒以柱狀的晶體存在，形態清晰，而載體F-68為不規則的疏松狀。

(a)INM (b)F-68圖11 INM和F-68顆料的SEM照片Fig.11 SEM of INM and F-68 particles

圖12分別對比了不同轉子速比時，F-68/INM固體分散體的SEM照片，由圖可知，經過熱熔擠出后，在F-68/INM固體分散體中，INM以微細晶體或無定形狀態均勻分散在載體F-68中。 此外，隨著轉子速比的增大，針狀INM尺寸變小，主要原因是轉子速比提高，可以出色地完成分散和分布混合過程，有利于INM晶核的分散，同時溶解擴散效果增強，INM濃度分布更加均勻，阻礙了INM晶體的生長。

轉速/r·min-1:(a)nl=60，nr=40 (b)nl=60，nr=60 (c)nl=60，nr=80圖12 不同轉子速比時F-68/INM固體分散體的SEM照片Fig.12 SEM of F-68/INM solid dispersions at different rotor speed ratio

4.2 體外溶出度分析

將不同工藝條件下制備的F-68/INM固體分散體分別進行溶出度實驗，采用《中華人民共和國藥典》2010年版中規定的漿碟法進行測定。圖13為不同轉子速比時，F-68/INM固體分散體中INM體外溶出度曲線，可以看出，隨著轉子速比的增加，INM的溶出度升高，其原因為轉子速比增大，INM在載體F-68中的分布、分散混合和傳質擴散作用均得到增強，INM更多以無定形狀態分散在F-68中，因此加快了INM的溶出進程。

5 結論

(1)隨著轉子速比的提高，加快了INM的熔化進程，混合區域內INM的分布愈加均勻；

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖13 不同轉子速比時F-68/INM固體分散體的體外溶出度曲線Fig.13 Dissolution profile of F-68/INM solid dispersion at different rotor speed ratio

(2)轉子速比增大，INM顆粒尺寸減小，最大混合指數和最大瞬時混合效率增加，分散、分布混合效果改善；

(3)轉子速比提高，INM更多以無定形狀態分散在F-68中，有利于INM晶核的分散，阻礙了INM晶體的生長，同時加快了INM的溶出進程。