干擾素聯合核苷(酸)類似物長療程抗病毒對HBsAg的影響

潘 佳，江 南，楊興祥，楊仁國

0 引言

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)治療中，抗病毒治療可以使患者肝臟炎癥得到控制，使肝硬化、肝癌風險降低[1]，而抗病毒治療的理想終點是發生HBsAg清除甚至實現HBsAg轉換，即實現臨床治愈[2-3]。核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogues，NUC]和干擾素(Interferon，IFN)類藥物均為非抗乙肝病毒特效藥，單用其中一類藥物獲得的HBsAg清除、轉換率均較低[4]。聯合兩類作用機制不同的藥物治療慢性乙型肝炎已成為目前研究熱點，但既往研究兩類藥物聯合使用時間均較短，國內外鮮有聯合至96周和156周的研究，本研究就NUC初始聯合IFN和NUC經治聯合IFN長療程抗病毒方案進行回顧性分析，比較聯合過程中HBsAg清除率和轉換率，為慢性乙型肝炎患者實現臨床治愈提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 按我國2000年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[2]納入四川省人民醫院感染內科2008年1月至2016年4月接受IFN聯合NUC及單用NUC抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者188例進行回顧性研究。納入病例：①HBeAg陽性患者PCR HBV-DNA>105拷貝/ml，HBeAg陰性患者PCR HBV-DNA>104拷貝/ml;②丙氨酸氨基轉移酶(ALT)為2～10倍正常值上限或(且)有病理學依據；③無抗病毒禁忌證。排除病例：①妊娠期間或有嚴重精神疾病史;②未戒斷的吸毒人員或酗酒者;③未控制的自身免疫系統疾病、合并HIV及其他病毒性肝炎患者;④失代償期肝硬化。

1.2 方法 將患者分為3組。A組：NUC初始聯合IFN(40例)，B組：NUC經治(2.8±2.4)年后聯合IFN(48例)，C組：單用NUC治療3年(100例)。其中男140例(28∶38∶74)，女48例(12∶10∶26)；HBeAg陽性患者148例(36∶37∶75)，HBeAg陰性患者40例(4∶11∶25)；A組平均年齡(34.6±8.2)歲，B組平均年齡(36.3±9.0)歲，C組平均年齡(38.1±11.6)歲。

干擾素：①cIFNα-2b(安徽安科生物集團股份有限公司，商品名：安達芬)500 MU，3次/周，皮下注射；②PEG-IFNα-2a(上海羅氏制藥有限公司，商品名：派羅欣)180 μg，1次/周，皮下注射。NUC包括拉米夫定100 mg/d,阿德福韋酯10 mg/d,替比夫定600 mg/d,恩替卡韋0.5 mg/d，替諾福韋300 mg/d。IFN聯合NUC治療療程為48、96、156周，單藥NUC治療組療程為3年。

2 結果

2.1 三組患者基線情況比較 三組患者在性別、年齡、使用干擾素種類、HBeAg(+)/(-)患者構成比、HBsAg定量上比較差異無統計學意義(P>0.05)，由于B組患者聯合INF治療前有(2.8±2.4)年NUC用藥史，B組HBV-DNA、ALT水平低于A組、C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 三組HBsAg清除率、HBsAg血清學轉換率比較 48周時，三組HBsAg清除率比較差異無統計學意義；96周時，三組HBsAg清除率比較差異有統計學意義(χ2=16.062,P<0.001)；156周時，三組HBsAg清除率比較差異有統計學意義(χ2=33.453,P<0.001)。進一步組間兩兩比較，96周時，B組HBsAg清除率高于C組(PBC<0.001)，而A組與B組、A組與C組組間比較差異無統計學意義(P>0.017)；156周時，組間兩兩比較，HB-sAg清除率從高到低分別為B>A>C(PAB=0.014,PBC<0.001,PAC=0.013)。

表1 患者基線情況

注：與B組比較，*P<0.05

表2 不同療程3種方案血清學情況比較(%)

注：a.Fisher′s精確概率

48周時，三組HBsAg轉換率比較差異有統計學意義(χ2=6.479,P=0.025)；96周時，三組HBsAg轉換率比較差異有統計學意義(χ2=18.261，P<0.001)；156周時，三組HBsAg轉換率比較差異有統計學意義(χ2=37.175，P<0.001)。48周時，B組HBsAg轉換率高于C組(P=0.014),A組與B組、C組比較差異無統計學意義(PAB=0.174,PAC=0.624)；96周時，B組HBsAg轉換率高于C組(PBC<0.001)，而A組、B組，A組、C組組間比較，差異無統計學意義(P>0.017)；156周時，HBsAg轉換率由高到低分別為B組>A組>C組(PAB=0.006,PAC=0.016，PBC<0.001)。見表2。

2.3 不同干擾素聯合核苷(酸)類似物治療效果比較 對A組和B組使用cIFNα-2b(商品名：安達芬)+NUC(23例)、PEG-IFNα-2a(商品名：派羅欣)+NUC(65例)的患者進行分析，結果顯示，派羅欣聯合NUC組HBsAg清除率高于安達芬治療組，派羅欣聯合NUC組HBsAg轉換率高于安達芬聯合NUC組。見表3。

表3 長療程不同干擾素治療效果比較(%)

2.4 安全性分析 IFN聯合NUC進行抗病毒治療過程中，5例患者因焦慮、抑郁等精神因素停用IFN(A組3例，B組2例)，6例患者因白細胞降低、血小板降低、甲功異常等血液學因素停用IFN(A組2例，B組4例)，其他患者在經過調整藥物劑量和加用對癥治療藥物后，能夠完全耐受聯合方案，無因不良反應而導致死亡的病例；在單用NUC進行抗病毒治療的患者中，未出現因嚴重不良反應而停藥的患者。

3 討論

干擾素是首先被批準用于CHB抗病毒治療的藥物，有普通干擾素(IFN)和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)2種劑型，具有調節機體免疫力和抗病毒雙重作用，持久抑制乙型肝炎病毒復制，療程相對固定。核苷(酸)類似物通過競爭性抑制HBV-DNA聚合酶的活性可直接抑制HBV-DNA的復制，抑制病毒作用強，不良反應少，但HBsAg陰轉率較低。聯合兩類作用機制不同的藥物治療慢性乙型肝炎已經成為目前研究的熱點，理論上二者聯用可以增強療效，然而早期的臨床研究提示聯合治療并不優于干擾素單藥治療[5]，但二者聯合時間均較短，且研究多針對生化學、病毒抑制力度及HBeAg轉換方面[6]。隨著對疾病認識的深入，NUC聯合IFN治療慢性乙型肝炎對血清HBsAg影響的優勢得到越來越多學者的肯定[7]。

本研究對我院慢性乙型肝炎患者不同抗病毒方案的療效進行了回顧性研究，結果顯示，IFN初始聯合NUC治療慢性乙型肝炎沒有體現出聯合治療的優勢，可能與用藥療程短、病例數較少有關。Marcellin等[8]研究顯示，IFN聯合NUC能提高患者HBsAg應答率，其中對于不同方式的聯合方案，部分學者得出的結論與本研究一致[9-11]，NUC經治聯合IFN組療效較初始聯合組好，可能與聯合前低水平HBV-DNA定量從而增加了機體對IFN敏感性相關。既往多數研究IFN聯合NUC的時間僅為48周，本研究延長至96、156周，其HBsAg清除率和血清學轉換率顯著高于48周[12-13]，提示IFN與NUC聯合治療的療效與療程有正相關關系。另外，IFN-α-2a治療CHB的療效優于IFN-α-2b被多數研究認可[14-15]，本研究結果也得出一致結果。

本研究由于病例數關系僅對IFN聯合NUC方案、單用NUC方案進行了療效比較，未設置單用IFN組比較療效，但就IFN聯合NUC 48周時HBsAg清除率和HBsAg轉換率高于療程為3年的單用NUC方案而言，提示兩類不同作用機制藥物聯合治療存在一定優勢，臨床應用患者可能最大獲益。本研究結果顯示，NUC經治后聯合IFN治療慢性乙型肝炎的療效較初始聯合組好，是否與低病毒載量為IFN治療優勢條件相關，可能有待更多的循證醫學資料證實。本研究屬于臨床回顧性分析，在治療過程中充分關注倫理學問題，HBV-DNA低于103copies/ml為調整藥物的主要依據之一，故在該研究中的患者聯合NUC的種類會根據情況調整，待后期樣本量足夠大時可進一步進行不同NUC聯合不同IFN療效的比較。