家族性高膽固醇血癥診治進展

郭鳳靜，張大慶

0 引言

家族性高膽固醇血癥(Familial hypercholesterolemia,FH)是一種遺傳性疾病，多為常染色體顯性遺傳，是導致早發冠心病的一個重要病因。低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-c)顯著升高作為FH的主要特征，大幅度增加了動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerosis cardiovascular disease，ASCVD)的發生風險。FH分為純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)和雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)，其發病率、臨床表現、心血管風險、對治療的反應均具有較大異質性[1]。最新數據顯示，HoFH發病率為1/300 000～1/160 000，HeFH則較為普遍，其發病率為1/300～1/200[2]。目前，2個大規模人群研究 (83 241例)顯示,兒童中FH的發病率高達1.3‰～4.8‰[3]。LDL-c升高的程度在HeFH患者中平均為正常人的2倍，而在HoFH患者則可達4倍以上，過高的LDL-c基線水平，使FH患者LDL-c治療達標存在困難[4-5]。臨床上HoFH患者的臨床表現極為嚴重，其中不能及時發現并加以治療的HoFH患者在30歲之前即可死于ASCVD，而HeFH患者由于只攜帶1條致病基因，臨床表現通常較HoFH患者輕，但未得到治療的HeFH患者，其心血管風險仍明顯升高[6]。然而，目前國內外對于FH的診斷及治療認識仍遠遠不足，多數FH患者在發生首次冠脈事件后才開始獲得診治，導致其預后不佳[7]。因此，對于FH患者，進行早期診斷、早期干預有助于改善預后。

1 FH的發病機制

FH根據遺傳方式差異可分為常染色體顯性遺傳及常染色體隱性遺傳。目前研究顯示，常染色體顯性遺傳致病基因突變主要為指導編碼低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein receptor，LDLR)、載脂蛋白B(Apolipoprotein B，apoB)及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)；常染色體隱性遺傳的主要致病基因為指導編碼LDLR銜接蛋白1(LDLRAPl)的基因[8-9]。這些致病基因中，以LDLR基因突變最為常見，運輸內源性膽固醇(約占體內總膽固醇的75%)的主要載體是低密度脂蛋白，而其70%主要通過肝細胞膜上的LDLR清除[10]，當編碼LDLR的基因突變，體內LDL-c濃度升高并在體內蓄積，即為FH，顯著增加冠心病的風險。基于希臘人群的研究[11]顯示，目前有41個LDLR 缺陷基因被明確，其中c.1 646G>A (p.Gly546Asp)，c.858C>A (p.Ser286Arg)、c.81C>G (p.Cys27Trp)、c.1 285G>A (p.Val 429Met)、c.517T>C (p.Cys173Arg)、和c.1 775G>A (p.Gly592Glu)這6個常見突變位點大約占所有突變的80%以上。Chiou等[12]基于我國漢族人群的研究，共發現143個不同的LDLR突變位點，包括134個點突變，9個大的重組。在被研究的46個點突變基因中，最常見的5個突變位點為LDLR 986G>A、1 747C>T、1 879G>A、68G>A和apoB 10 579C>T。

FH患者的LDL-c水平受基因突變、微效基因變異、表觀遺傳學、飲食習慣等多種因素影響[13]，其基因型與表型并非完全一致，因此不能簡單地依據LDL-c的水平來確診FH的類型。部分HeFH患者的LDL-c水平可達到HoFH患者的LDL-c水平(>10～13 mmol/L)，有些HoFH患者的LDL-c水平與HeFH相似(5～10 mmol/L)[14-15]。有研究顯示，臨床上診斷明確的FH患者，基因檢測結果為陰性的仍有30%[16]，因此，目前基因檢測陰性，不能排除FH的診斷；而Huijgen等[17]報道，受修飾基因及非基因因素的影響，某些存在突變基因的患者，其血漿LDL-c水平并不升高。雖然目前基因診斷已被多個FH診治指南納為診斷依據，其可提高FH患者診斷的可靠性，有助于早期識別出FH患者，指導治療藥物的選擇，為FH診斷與治療提供線索[18]。但FH患者基因型與表型的不完全平行，一定程度上增加了診斷的復雜性，加之基因檢測過程復雜、費用較高等多方面因素，所以，目前FH的臨床診斷仍主要依賴于LDL-c水平升高結合臨床表現。目前，將遺傳學篩查用于FH普查及評估心血管疾病風險尚不合適，確診FH新病例最具成本效益的方法是對已經確診的FH患者近親應用臨床或基因診斷技術進行級聯篩查[6]。

2 臨床表現

FH患者以LDL-c水平顯著升高、廣泛的皮膚黃色瘤以及早發冠心病為主要臨床特征，HoFH患者的臨床表現整體較HeFH患者更為嚴重。而HeFH患者的臨床表現差異很大，嚴重的可表現為早發冠心病，輕者晚年才引起冠狀動脈疾病甚至無癥狀[10]。

2.1 血漿LDL-c水平顯著增高 有研究顯示，HeFH和HoFH患者的血漿總膽固醇(TC)及LDL-c濃度分別約為血脂正常成人的2倍和4倍[4,19]，HeFH患者LDL-c水平通常>4.9 mmol/L，HoFH患者LDL-c水平>10 mmol/L。在兒童和青少年時期，顯著增高的LDL-c水平(一般超過4.9 mmol/L)，可能是臨床識別FH的主要線索[10]，目前國際上已有的各項FH診斷標準均將LDL-c水平增高作為主要診斷指標之一。2016年，國人HeFH患者的LDL-c基線水平較2005年明顯升高0.9 mmol/L (6.0 mmol/L vs. 5.1 mmol/L，P<0.01)[12]，因此，FH 初篩的LDL-c 水平定在6.0 mmol/L 以上，可提高篩查陽性率。

2.2 皮膚肌腱黃色瘤及角膜弓 隨著年齡的增長，LDL-c持續升高，膽固醇在組織內沉積逐漸引起臨床征象，包括皮膚肌腱黃色瘤及角膜弓，對于FH的臨床診斷具有重要意義。膽固醇沉積于膝下或肘部可形成結節狀黃色瘤；沉積于眼瞼處稱為扁平狀黃色瘤；沉積在肌腱是FH的特有表現肌腱黃色瘤，多發于手部伸肌腱和跟腱。HoFH患者的臨床診斷：一般基于10歲之前即出現皮膚黃色瘤，且多發于拇指與食指之間的指間黃色瘤通常高度提示HoFH(圖1)[4]。然而，在FH確診的患者中未發現黃色瘤的可達20%～30%，因此，無黃色瘤的患者也不能完全除外FH[20]。類脂質在角膜周邊部基質內環形沉著形成角膜弓，且虹膜上多可見發白的褪色點(圖2)。有研究顯示，31～35歲的FH患者中有50%存在角膜弓，而健康人群到41～45歲時出現角膜弓者可達50%[21]。

圖1 指間黃色瘤[10]

2.3 早發冠心病及瓣膜病 循環中過度升高的膽固醇主要沉積于動脈血管壁及瓣膜組織，從而引起動脈粥樣硬化病變及瓣膜狹窄[4]。

圖2 角膜弓[19]

對于HeFH患者， 有研究提出， 其可使早發冠心病風險增加3～13倍[22]。8～10歲年齡段FH兒童頸動脈超聲結果顯示，頸動脈內膜中層厚度顯著增加，磁共振成像可觀察到主動脈壁病變，約有25%的青少年可檢出冠狀動脈硬化[23]。成年HeFH患者心血管事件最早可發生于30歲，主要表現為心絞痛與早發心肌梗死[4]。血漿脂蛋白(α)水平獨立于LDLR基因突變類型，當升高超過50 mg/dl (75 nmol/L)時，是影響FH患者未來心血管風險的危險因素[24]。對于HoFH患者，未經治療的HoFH患者由于LDLR缺失，導致LDL-c水平顯著升高，使早發冠心病風險增加100倍，在10～20歲即可出現臨床癥狀[22]。研究顯示，LDLR殘余活性決定FH患者對藥物治療的反應和患者的預后：當LDLR殘余活性低于2%時，一般活不過20歲；殘余活性在2%～25%，預后略有改善，30歲時仍會有嚴重的冠心病和主動脈瓣疾病[10]。FH患者發生早死的原因主要為嚴重的冠狀動脈硬化，但嚴重的主動脈瓣及瓣上狹窄，同樣也威脅FH患者生命，降膽固醇治療緩解主動脈瓣狹窄的療效有限，一般年輕HoFH患者通常需要主動脈瓣置換[25]。

3 診斷原則

目前，各國應用的FH診斷標準各有利弊，且尚沒有哪一種診斷標準被國際公認，其中英國的Simion Broome(SBR)診斷標準[26]和荷蘭的DLCN標準[27]較為常用，見表1、表2。兩者各有優缺點，SBR標準簡單，記憶方便，應用廣泛，且可用于兒童FH的診斷。同時，SBR標準采用傳統的指標、血脂分析及病史診斷FH，經濟可行，通過SBR診斷為FH或疑似FH的可進一步通過分子檢測確診。但其也存在明顯不足，易對那些臨床癥狀較輕和未出現臨床表現的兒童人群造成漏診。DLCN標準采用評分系統，充分考慮家族史，體格檢查及基因缺陷等多個方面因素，一定程度上減少漏診率。但DLCN標準不適用于兒童FH的診斷，且其診斷需要較多的檢查，檢測分子水平缺陷費用較高，使其在基層醫院的應用受到限制。

我國目前尚無規范的FH診斷標準，由于各國人群的血脂特點不同，SBR標準和DLCN標準并不完全適于我國人群。目前我國大多采用如下標準：成人TC>7.8 mmol/L，或者LDL-c>4.9 mmol/L，兒童TC>6.7 mmol/L以及患者或親屬中有黃色瘤可診斷為FH；其中TC>16.0 mmol/L伴有黃色瘤時，診斷為HoFH；未達到純合子FH標準的診斷為HeFH[28]。

由于各國LDL-c水平基數不一致，亞洲國家較西方國家LDL-c水平低，所以目前診斷標準均存在偏移，兒童患者的診斷需要根據各國特定的LDL-c水平進行調整，還應排除繼發性高脂血癥。考慮FH診斷中存在以上諸多問題，2015年美國心臟病協會關于家族性高膽固醇血癥的科學聲明中[10]推薦了一個簡便的FH臨床分類標準，此分類標準基于臨床診斷聯合遺傳學檢測，兒童 LDL-c≥4 mmol/L，成人 LDL-c≥5 mmol/L合并一級親屬受累或者伴有早發冠心病或者伴有明顯基因突變患者可臨床診斷HeFH。當LDL-c≥10 mmol/L同時伴有父母中的1或2個被臨床診斷為FH，基因檢測致病基因突變陽性，或者常染色體隱性遺傳FH伴LDL-c>14 mmol/L；LDL-c>10 mmol/L 伴有主動脈疾病或20歲前出現黃色瘤可臨床診斷為HoFH。

表1 英國Simon Broome(SBR)標準

表2 荷蘭臨床指南Dutch Lipid Clinic Network(DLCN)標準

注：各項目內分數取最高分合計得分：<3分提示不太可能是FH；3～5分提示可能為FH；6～8分提示極可能是FH；>8分確診為FH

當完善遺傳學檢測時，其分類標準需依據其具體結果具體分析，詳見表3。此臨床分類標準建立正規的FH疾病編碼，可增加臨床對FH的識別，并提高公眾對FH的認知。2016年國際動脈粥樣硬化學會(IAS)對于嚴重家族性高膽固醇血癥進行了明確定義[29]，見表4，其包括以下幾種情況：①未經治療的患者LDL-c>10 mmol/L或LDL-c>8 mmol/L+1個心血管高危因素或LDL-c>5 mmol/L+2個心血管高危因素；②存在進展性的亞臨床動脈粥樣硬化的FH患者；③已經存在 ASCVD的FH患者。此定義標準將FH患者中心血管風險高危人群區分開來，治療上以他汀聯合依折麥布為起始治療，LDL-c未達標者應更為積極地考慮接受新興藥物治療，其對指導治療改善預后起至關重要的作用。

4 治療進展

FH患者的診治要做到早期診斷、早治療，飲食控制結合藥物降脂治療，才能有效預防和延緩患者發生ASCVD事件。國際家族性高膽固醇血癥基金會患者管理整合指南[6]提出了FH的治療目標：FH成人患者的初始治療目標是使LDL-c下降幅度超過50%，而對于沒有冠心病、糖尿病等危險因素的FH患者，建議LDL-c目標值應低于2.5 mmol/L (<100 mg/dL)。具有較高危心血管疾病風險的FH患者，包括臨床上已明確的ASCVD、糖尿病的患者，應使LDL-c目標值低于1.8 mmol/L (<70 mg/dL)。

既往一項多中心臨床隨機試驗研究[30]顯示，高強度他汀在最大允許劑量時可使部分患者LDL-c降低達50%左右，瑞舒伐他汀40 mg可使LDL-c水平下降55%，阿托伐他汀80 mg可使LDL-c水平下降51%，辛伐他汀80 mg可使LDL-c水平下降46%。

表3 家族性高膽固醇血癥診斷分類

表4 IAS共識：重癥FH的診斷標準

另一包含了27項隨機試驗的薈萃分析顯示，他汀每降低LDL-c 1.0 mmol/L，可使主要心血管事件風險降低21%[31]。他汀類藥物不僅擁有明確的降脂作用，而且可在降低主要不良心血管事件和死亡方面獲益，因此，高強度他汀類藥物仍是目前治療FH的主流。但HoFH患者對他汀治療反應性較差，高強度他汀只能使HoFH患者LDL-c水平降低10%～25%[32]，而他汀聯合依折麥布可額外使LDL-c水平降低10%～15%[33]。因此，對于FH患者，他汀聯合依折麥布、膽酸螯合劑以及其他新興藥物的治療是必須的。如果充分藥物治療仍不能有效降低LDL-c水平，特別是對HoFH和一些嚴重的HeFH患者，還可選擇血漿脂蛋白置換治療或肝臟移植[33]。2015年，美國心臟協會關于家族性高膽固醇血癥的科學聲明中，對成人FH患者的治療流程及方案的選擇加以規范[10]，見圖3，高強度他汀單藥初始治療可以使LDL-c水平下降50%，以3個月為限，仍高于目標值者可聯合依折麥布，雙藥治療3個月不達標者可采用3種藥物聯合治療，他汀加依折麥布基礎上聯合PCSK9抑制劑、考來維侖或其他膽汁酸螯劑或煙酸類，仍不能使LDL-c達標的嚴重FH患者，可采用4種藥物聯合治療，或采用LDL血漿置換治療。

圖3 FH的治療流程圖

FH的傳統降脂藥物應用[10]中需要注意：①在他汀藥物中，目前證據表明，僅有普伐他汀可應用于8歲HeFH患者，其他他汀類藥物建議在10歲以后使用。對于HoFH患兒，6歲以上可應用阿托伐他汀10～20 mg/d，13歲以上還可選用辛伐他汀40 mg/d。因洛伐他汀療效受食物影響，需隨餐嚼服，且2次/d較1次/d口服效果更佳。阿托伐他汀不受腎功能影響，腎功能不全患者無需調整劑量。②依折麥布在肝腎功不全時無需調整劑量，且和考來維侖均可應用于10歲以上HeFH患兒的治療，而煙酸緩釋片目前尚不可應用于兒童FH治療。③依折麥布聯合辛伐他汀可應用于10～17歲HeFH的患兒，依折麥布聯合阿托伐他汀，煙酸緩釋片聯合洛伐他汀均無應用于FH患的證據。

FH的難治性及高心血管風險，使傳統藥物不足以滿足FH患者治療需求，近年來針對病理生理缺陷為靶點的新興藥物層出不窮，包括PCSK9抑制劑、米泊美生、洛美他派等，為FH患者帶來希望[34]。PCSK9是一種肝源性分泌蛋白，其可通過降解肝臟細胞表面LDLR，從而降低LDLR對LDL-c的代謝，使LDL-c血漿濃度升高。PCSK9抑制劑與 PCSK9 特異性結合，減少PCSK9對LDLR的降解，使機體內足夠的LDLR有效降低LDL-c水平[35]。目前，PCSK9抑制劑已被FDA 批準用于FH，但其作用一定程度上需依賴LDLR殘余活性。米泊美生是人工合成的第2代單鏈反義寡核苷酸，通過抑制apoB100 的合成，使含有apoB100的LDL、Lp(a)、VLDL等脂蛋白合成受限，從而降低其血漿濃度。Stein等[36]針對 HeFH患者開展了一項雙盲、隨機、安慰劑對照的 Ⅲ 期臨床研究，將HeFH患者(既往接受最大耐受劑量他汀治療) 隨機分為米泊美生組和安慰劑組，治療26周后，兩組LDL-c水平存在明顯差異，米泊美生組LDL-c水平下降28.0%，而安慰劑組LDL-c水平升高5.2%。另一對米泊美生相關的6組臨床實驗數據進行的薈萃分析顯示，米泊美生使LDL-c水平降低約33.13%，此外，非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-c)水平降低31.7%，apoB和Lp(a)水平分別降低了33.27%和26.34%。洛美他派是微粒體的三酰甘油轉運蛋白抑制劑。一項研究中，洛美他派聯合基礎降脂治療，可使LDL-c水平較基線明顯下降達50%[37]。洛美他派主要臨床不良反應是胃腸道癥狀及肝臟損害，肝損傷以轉氨酶升高、肝脂肪變性為主。由于洛美他派和米泊美生主要通過抑制LDL-c的合成達到降脂目的，不依賴LDLR，因此，其可成為LDLR功能缺失的HoFH患者的重要輔助治療[38]。

目前，在FH治療中廣泛應用的降脂藥物效果并不理想，尤其是對于HoFH和嚴重的HeFH患者，而脂蛋白血漿置換(LA)可為其提供一種治療選擇。LA可使 LDL-c水平下降達50%～80%[39]，從而改善內皮功能，延緩動脈粥樣硬化病變進程，有效改善冠心病患者預后[40]。其主要用于藥物治療不能使LDL-c下降達50%的患者，禁忌于出血體質、對肝素敏感的患者。將LDL-c水平維持在6.5～2.5 mmol/L為目標來決定LA的頻率，一般每周或每2周進行1次，LDL-c水平在置換后下降約70%[41]。LA的不良反應包括過敏反應、低血壓、腹痛、惡心、低鈣血癥和缺鐵性貧血等，但這些并不常見[33]，相較之下LA安全有效，極少出現因嚴重不良反應而影響治療的情況，甚至可在HoFH合并妊娠患者中應用[42]。HoFH兒童和LDL-c水平極度升高的HeFH患者還可選擇肝移植，主要適于不能耐受LA或強化藥物治療的患者[43]，對于伴嚴重CAD的患者，還可進行心肝聯合移植。供體肝臟具有正常功能的LDLR，在受體機體內發揮脂質代謝功能，甚至可使FH患者LDL-c水平達到正常人水平[44]，但需承擔肝臟移植相應的手術及長期免疫抑制治療的風險和費用。

FH是一種較為普遍的遺傳性疾病，主要是因 LDLR 基因突變引起的血漿中LDL-c水平顯著升高，成為早發冠心病的高危人群，嚴重危害人類健康。但世界范圍內對于FH的診斷及治療不足，我國與歐美國家尚存在一定差距，且缺乏基于我國人群的FH相關數據和研究，迫切需要在FH人群中進行有關治療目標、治療安全性和亞臨床動脈粥樣硬化影像檢查對終點事件影響的研究。FH 患者的治療應建立在嚴格的飲食運動等生活方式干預的基礎上。同時，藥物治療仍以他汀為主流，大多需與其他傳統藥物或新興藥物聯合治療，目前，針對FH病理生理機制研發的新藥為FH患者提供了希望。為改善我國FH患者的預后，應多開展基于我國人群的FH相關研究，制定出更符合我國人群特點的診斷標準，以做到早發現、早診斷、早治療。