釓劑膠囊磁共振結腸傳輸試驗的初步應用

熊斐，王馨華，邱建平，郅敏，諶黃威，朱攀，周智洋*

作者單位：

1. 中山大學附屬第六醫院放射科，廣州，510655

2. 中山大學附屬第六醫院消化內科，廣州，510655

3. 廣東省佛山市南海區人民醫院消化內科，佛山 528200

便秘是一種具有廣泛基礎的消化道功能紊亂疾病，西方國家2%～27%的人群患有慢性便秘，而我國成人慢性便秘患病率為4%～6%[1-2]，長期便秘嚴重影響人的正常生活質量和身體健康。便秘分器質型及功能型兩種，其中功能型改變較常見并可分為傳輸功能正常型、慢傳輸型、排便障礙型、混合型[3]。如何更好地準確區分、突破臨床評價的局限性，是治療頑固性便秘的必要準備，也是我們需要探索研究的方向[4]。

目前診斷便秘功能的檢查包括影像學檢查以及結腸測壓等結腸動力學方法，這些傳統檢查手段已經逐漸難以滿足臨床對精準治療的需求[5-6]。基于成像設備、技術的更新進展，胃腸道相關磁共振成像已經迅速成為一個發展成熟的研究領域[7-8]，MRI可以良好地顯示消化道結構并提供比傳統X線成像更精細、豐富的圖像資料信息。我們嘗試基于體部臟器磁共振屏氣掃描基礎，采用釓劑膠囊作為可見標記物，對正常志愿者及慢傳輸型便秘患者進行磁共振掃描檢查，分析兩組人群的檢查結果，評估和驗證磁共振傳輸試驗作為一種安全高效、便捷且無輻射的方法在結腸動力學成像方面的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

這項研究由中山大學附屬第六醫院機構審查委員會批準，并且在檢查前與每位志愿者進行良好溝通并取得了相應書面知情同意書。

年齡為18～65歲間、經標準問卷測試后無任何急慢性胃腸功能紊亂癥狀的男性或女性招募為健康志愿者。入組標準為：(1)無明確的急慢性便秘臨床表現。根據2006年羅馬Ⅲ胃腸功能障礙診斷標準規定，生理性的排便頻率一般為每周大于3次、每日少于3次[9]；(2)無其他例如便血、消瘦、腸梗阻、瘺管、胃腸道腫瘤或胃腸道腫瘤家族史等胃腸道疾病，無心血管、呼吸、內分泌、腎病或其他慢性疾病；(3)女性不處于懷孕或哺乳期，檢查時盡量避開生理期以免對傳輸時間進行干擾。最終我們選擇了25名健康志愿者，平均年齡33歲，男性15名，女性10名。

年齡為15～48歲間、病程為1～10年、平均病程5.4年正在治療過程中的慢傳輸型便秘患者5例選擇入組，平均年齡34歲，男性1例，女性4例。所有入組患者排除其他胃腸道器質性病變及可能影響胃腸功能的鄰近其他器官病變后，根據便秘羅馬Ⅲ診斷標準診斷為功能性便秘[9]：(1)滿足以下2條以上：次數少于每周3次；每4次中至少1次出現排便費力、或排便不盡、或直腸梗阻感或阻塞感、或有硬塊糞便、或需用手操作以促進排便；(2)不用緩瀉藥幾乎沒有松散糞便；(3)診斷腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)條件不充分；(4)診斷前6個月內至少3個月有癥狀發作；并進行了X線傳輸試驗已確診為慢傳輸型便秘。

在檢查前7 d至檢查結束整個周期內，所有受試者禁止服用包括中成藥在內的影響胃蠕動及排泄的藥物。檢查期間受試者繼續常規營養及日常活動[10]。檢查結束后，所有受試者需接受標準問卷調查，了解是否存在副作用或其他任何不適。

1.2 釓劑膠囊制備

釓劑膠囊是由中山大學附屬第六醫院與廣東中山沃德醫療器械有限公司(中山，廣東，中國)合作共同設計開發和供應的。膠囊的尺寸為15 mm×5 mm，分為內外兩層，外層為食品級硅膠進行包裹，內容物為釓噴酸葡胺鹽注射液(馬根維顯，拜耳先靈葆雅制藥公司，德國勒沃庫森)及0.9%生理鹽水按比例調配而成[11](圖1)。

為獲得在T1及T2加權像上信號強度及對比度最優的圖像，我們預先使用了300 ul醫用反應管灌裝不同濃度配比的釓劑/0.9%生理鹽水后進行掃描，濃度配比分別為1∶0 (純釓)，1∶1、1∶5、1∶10、1∶50、1∶100、0∶1 (純0.9%生理鹽水；圖2)。檢查后，評估不同稀釋比例的膠囊信號強度[5]。

1.3 MRI檢查技術

應用GE 1.5 T高場強光纖磁共振掃描儀(Optima MR360，GE Medical Systems)及多陣列體線圈，受試者取仰臥位，掃描范圍自膈頂至盆底，分別進行冠狀位及軸位的T1WILAVA (FOV 38 cm×38 cm，層厚4 mm，TR 3.3 ms，TE 1.5 ms)。采用呼吸門控監控，一次完整的掃描時間預計控制在5 min內。

早晨七點，受試者用200 ml水送服五枚釓劑膠囊，1 h后正常攝食。根據順序進行6 h、12 h、24 h、48 h及72 h的掃描計劃。如果膠囊在72 h后仍保留在體內，則持續到所有膠囊完全排空即終止檢查，所有評估點的選擇都是根據最新的2013年中國便秘指南[12]進行選取的。

通過分析調查數據，可知當下大學生對新媒體的接受能力極高，并且能熟練運用相關軟件，一定程度上豐富了學生的日常生活。但部分學生自律性不強，將大量時間耗費在電腦、手機上面，嚴重影響了學習和生活；不僅如此，對于新媒體的強大功能，學生普遍認知片面，沒有將新媒體技術積極地運用在自己的學習和研究之上，對如何更好地通過新媒體獲取學習資源缺乏認識。

表1 MRI結腸傳輸實驗正常志愿者及慢傳輸型便秘患者各次掃描時間點釓劑膠囊殘留情況Tab. 1 Gadolinium-based capsules residual in healthy volunteers and slow transit constipation patients in each scanning of MR colon transit experiment

圖1 釓劑膠囊幾何尺寸a=15 mm，b=5 mm，壁厚0.4 mmFig. 1 Physical dimension of Gadolinium-based capsules a=15 mm, b=5 mm, wall thickness=0.4 mm.

1.4 圖像分析

掃描結束后對每名受試者個體的圖像進行3D最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)重建，檢測其形狀及均勻明亮信號來獲得膠囊的位置分布，分別記錄各時間段殘留的釓劑標志物數目及位置。

傳輸時間的計算按以下公式進行計算[13]：T=Tn+[(Tn+1)-Tn]/2。式中T為傳輸時間，Tn為實際時間點至少可見一個膠囊，Tn+1為最后時間點，即沒有膠囊可檢測。

2 結果

20名健康志愿者及5例慢傳輸型便秘患者在攝入膠囊及進行磁共振掃描無明顯不適，未出現如惡心、嘔吐、腹痛腹脹等胃腸道癥狀。

預實驗對膠囊進行磁共振掃描選取最優序列及有效膠囊濃度，證實在T1WI序列，釓劑及生理鹽水的比例為1∶10為最佳。所有膠囊在檢查中都完整顯影、成功計數、順利排出并未見明確肉眼損壞(圖3，4)。應用最大密度投影后處理技術可以清晰、準確地顯示釓劑膠囊在腸管內的定位情況，而且還能顯示相應腸管的形態和位置(圖5，表1)。

圖2 不同濃度釓劑與0.9%生理鹽水混合的MRI信號強度，比例為1∶10濃度膠囊顯像效果最佳 圖3 12 h軸位LAVA圖，右半橫結腸及降結腸近端各見一枚高信號膠囊影(紅色圓圈所示) 圖4 12 h冠狀位LAVA圖 右半橫結腸及乙狀結腸結腸腔內各見一枚高信號膠囊影(紅色圓圈所示)圖5 12 h冠狀位MIP重建、剔除了周圍結構干擾，全結腸形態清晰顯示，五枚膠囊分布、定位準確(紅色圓圈所示)Fig. 2 MRI signal intensity differs in different concentration of Gadolinium to normal saline. The Gadolinium to normal saline ratio in 1∶10 showed optimal imaging effect. Fig. 3 Under 12h axial LAVA sequence. A high signal capsule was seen in both of the right half transverse colon and descending colon (as shown in red circle). Fig. 4 Under 12 h coronal LAVA sequence. A high signal capsule was seen in both of the right half transverse colon and sigmoid colon (as shown in red circle). Fig. 5 Under 12h coronal MIP reconstruction, interference of surrounding structure was eliminated and all colon morphology was clearly displayed. Distribution and location of 5 capsules is accurate (as shown in red circle).

圖6 MRI結腸傳輸實驗正常志愿者及慢傳輸型便秘患者掃描后釓劑膠囊排出情況應用時間-代謝曲線顯示，藍色曲線(健康對照組)排空時間至60 h，而綠色曲線(慢傳輸型便秘患者)排空時間至84 hFig. 6 The applicationg time-metabolic curve of gadolinium-based capsules residual in healthy volunteers and slow transit constipation patients after MR colon transit experiment was shown, the blue curve (healthy volunteers) is empty for up to 60 hours, and the green curve (slow transit constipation patients) is empty for up to 84 hours.

3 討論

3.1 結腸動力學方法研究現狀

結腸肛門測壓、球囊逼出試驗以及影像學排糞造影檢查主要用于評估肛門直腸感覺及動力的功能檢查；膠囊內鏡能顯示腸腔內的異常情況，但其對腸壁結構及壁外變化難以評估且會出現滯留體內的風險；核素顯影檢查、氫氣呼氣試驗、磁性傳導追蹤系統、以及氟標記膠囊磁共振成像等診斷方法雖然具有一定的先進性，或多或少具有各種例如放射性物質、操作復雜、價格昂貴等局限性，難以應用推廣于臨床實踐中[14-16]。

傳統X線結腸傳輸試驗操作簡單、價格低廉，是目前國內結腸動力學用于慢傳輸型便秘的主要診斷方法[7]，通過吞服不透射線的標記物然后進行X線腹部立位平片攝影，對標記物進行定位定量分析從而推算出消化道的傳輸時間，較為公認的診斷標準是72 h排出80%以上標記物為結腸傳輸功能正常。其最大的局限性在于慢傳輸型患者多次照射檢查過程可能會導致超過正常照射量上限的電離輻射，在兒童、育齡婦女以及其他有需求的患者難以適用[17]；另外，常用的標記物鋇條及鋇糊各有優缺點、定量與形態學分析難以兼顧，鋇條對腸管結構的顯示并不理想、同時計數計量時會受到標記物重疊等情況的影響，而鋇糊很難準確評估定量、診斷相對主觀；再次，腹平片只能得到一張各種不同密度的組織器官以及結構立體的腸管相互重疊顯示的二維圖像、難以準確對腸管進行定位，例如位于盆腔投影區的腸管可能是遠端的回腸，也可能是乙狀結腸直腸甚至是下垂的橫結腸。這些問題的存在都需要我們提出新的思路進行方法學的改進探討。

3.2 MRI結腸傳輸試驗方法的先進性

MRI成像作為一種已經普及的非侵入性無電離輻射檢查技術，能獲得腸管的形態及輪廓、腸內容物以及鄰近組織器官的基本信息，從而在形態學及功能學結合進行綜合評估，可能在一定程度上幫助區分潛在存在的功能異常型便秘和頑固性便秘，甚至可能成為發現某些器質性病變的方法，提高對病變的診斷效能以便指導臨床進行針對性治療。釓劑標記物應用于結腸傳輸試驗的研究在國外已有文獻報道[5]，在此基礎上我們針對我國便秘人群的生理特點對掃描序列以及相關參數進行了改進調整。

筆者選擇了具有超短TR、TE及小角度脈沖的LAVA序列進行掃描，因掃描速度快、層厚薄、掃描范圍廣，每次完整掃描時間控制在5 min左右，作為多次重復檢查技術操作簡單易行[18-19]。在圖像質量方面，LAVA序列脂肪抑制效果更均勻、釓-水混合物信號明亮，便于小體積膠囊的顯示；容積內連續采集具有較好信噪比和無間隔的原始數據，有利于三維MIP重建；因受試者沒有做任何影響腸道正常運行的檢查前準備，這種情況下腸道內可能會有較多內容物以及纖維素、黏液等成分表現為腸道內條片狀高信號影，所以筆者采用2D軸位及冠狀位圖像及3DMIP重建技術相結合的方法來判斷，清晰顯示全結腸走行并準確定位每段腸管以及膠囊分布的同時，可有效避免因腸內容物及腸氣偽影等信號干擾引起的標記物評估問題，準確分析圖像結果從而獲得更可靠的診斷依據。

既往研究證明，消化道傳輸時間與人種、性別、體力等因素相關[20-21]，因此我們選擇掃描時間時按照最新2013中國便秘指南制定出一組適應我國慢傳輸型便秘患者的相對合理的消化道傳輸評估時間，分多個時間點多次選擇性的進行圖像采集評估，提供緊密監控的動態傳輸模式以便于區分慢傳輸型便秘及排便障礙型便秘。

膠囊制備方面，我們選擇醫用反應管及食品級硅膠膠囊作為對比劑載體都保證了膠囊在消化道難以溶解，避免了對比劑外滲對結果判斷的影響以及對比劑毒副作用的產生。預實驗中醫用反應管雖然經過了修剪，形態仍較尖銳，志愿者反映吞咽有異物感，正式實驗時我們對外囊選用食品級硅膠，安全無毒、易于制造且延展性好，制備的膠囊體積是目前報道中最小的[5-6]，按既往研究選擇五枚膠囊進行檢查，其內一共填充的釓劑劑量非常低，大約是0.147 mmol，可能更適合亞洲人口使用，在本研究中，所有受試者吞服釓劑硅膠膠囊均無顯著不適。精確設定膠囊的幾何計數便于選擇磁共振掃描的層厚及層數，可對膠囊進行簡單快速定位，這是本研究的首創，也為今后臨床應用的推廣、批量生產打下基礎。另外，內層填充的釓噴酸葡胺鹽注射液是目前磁共振腸道檢查中應用最多的小分子順磁性對比劑，經過七種不同濃度的稀釋實驗在T1WI圖像中選擇信號強度最高的比例時釓劑與生理鹽水為1∶10的濃度方案結果證實為最優[22]。

3.3 健康對照組與慢傳輸型便秘患者結腸傳輸時間的比較

本研究目前屬于初步探討，因此只選用了5例已經確診為慢傳輸型便秘的患者與20名健康對照組進行結果的對比分析，判斷MRI結腸傳輸試驗應用于便秘患者的可行性，這也是嘗試這種方法的根本目的。所得出慢傳輸型便秘患者的磁共振釓劑膠囊傳輸時間明顯長于健康對照組、代謝曲線差別有顯著統計學意義(P＜0.05)，傳輸時間也與國內外相關文獻報道的健康人及便秘患者的結腸傳輸時間大致相符[14]，由此可見，新型釓劑膠囊磁共振結腸傳輸試驗能比較準確、真實地反映出受試者的腸道傳輸功能。

當然，部分研究[14，23-24]表明消化道傳輸實驗的標記物可能會影響胃腸道運動功能，而且難以消化的膠囊可能會比其他腸內容物傳輸速度加快；筆者的初步探討研究直接選擇陽性便秘患者入組分析可能影響統計學結果，這也要求我們在繼續改進膠囊尺寸的同時、擴大不同年齡不同性別樣本量、調整入組標準，對X線及MRI結腸傳輸實驗進行對比驗證兩者的相關性及準確率，應用結腸分段等方法對慢傳輸型便秘進行評估分型，準確評價釓劑膠囊是否影響腸道運動功能并制定適合國內MRI結腸傳輸時間的診斷標準。

總之，本研究提出了一個安全高效、簡單便捷的釓劑膠囊磁共振傳輸試驗方法，用來確定腸道運動功能和評估腸道傳輸時間。MRI在傳輸實驗中的應用優勢，主要是無電離輻射、定位準確、操作簡單成熟，可以兼顧結腸形態顯示與標記物半定量，在便秘影像學中的作用不容忽視，有利于臨床診治。目前我們的研究只是一個小樣本的初步探討，將這種方法應用到臨床常規中還需要更大的樣本量和未來進一步的臨床試驗。