坤泰聯合芬嗎通在早發性卵巢功能不全不孕患者中的應用

胡艷梅

（四川省攀枝花市婦幼保健院生殖健康科，四川 攀枝花 617061）

早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40歲以前出現卵巢功能減退，主要表現為月經異常（閉經、月經稀發或頻發）、促性腺激素水平升高（FSH＞25 U/L）、雌激素水平波動性下降。POI病因復雜，發病機制尚不明確，西醫多采用激素替代治療，但存在較大的副作用，長期激素替代治療的安全性及可接受性仍有爭議，而且也無法從根本上保護或恢復卵巢的功能。對于合并不孕癥患者，目前尚無最佳的用藥方案[1]。研究表明坤泰膠囊能治療早發性卵巢功能不全，且副作用小，安全性高，為不適用或不愿用激素補充治療的婦女提供了一種新的選擇。不少學者嘗試將坤泰膠囊聯合激素替代療法應用于POI患者的治療，取得了滿意的效果[2]。本研究對200例早發性卵巢功能不全合并不孕癥患者采用不同的用藥方案，比較用藥前后基礎性激素水平、竇卵泡數、抗苗勒管激素及內膜變化情況，從而為POI合并不孕癥患者的治療提供進一步的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2018年1月在攀枝花市婦幼保健院生殖中心就診的200例早發性卵巢功能不全合并不孕癥的患者，隨機分為對照組（芬嗎通）及治療組（坤泰+芬嗎通）。

1.2 納入標準 （1）原發性不孕指既往無妊娠史，現夫婦同居有正常性生活，未避孕未孕1年；繼發性不孕指既往有妊娠史，現夫婦同居有正常性生活，未避孕未孕1年；（2）女性年齡＜40歲，出現停經或月經稀發4個月，并有連續2次間隔4周以上的FSH＞25 U/L，診斷為POI；（3）所有患者均因社會、經濟因素等原因拒絕輔助生殖助孕，充分知情同意，自愿要求藥物治療，自行試孕；（4）所有患者均行不孕癥常規檢查，排除輸卵管因素、子宮內膜異位癥、以及男方因素引起的不孕，無激素治療的禁忌證，至少3個月內未用過任何激素類藥物。

1.3 治療方法 藥物：坤泰膠囊，0.5 g×36粒/盒，貴陽新天藥業股份有限公司生產（國藥準字Z20000083）；芬嗎通，28粒/盒，Abbott Biologicals B.V（批準文號H20110208）。

治療方案：所有患者均于卵泡增殖晚期通過彩色多普勒超聲檢查子宮內膜形態及厚度，月經第3天測定基礎性激素、AMH及AFC，分別開始用藥。坤泰膠囊每日3次，每次4粒，芬嗎通每日1次，每次1粒，共28 d后停藥，撤藥出血第3天開始服用下1周期的藥物，1周期用完重復下1周期藥物，共3個周期。治療前后測定相關檢測指標。

1.4 觀察指標 分別統計2組患者的年齡、身高、體質量指數（body mass index，BMI）、不孕年限等一般資料，檢測治療前后增殖晚期子宮內膜形態及厚度、基礎性激素水平（FSH、LH、FSH/LH、E2）、AMH、AFC。于月經周期第3天空腹抽靜脈血8 mL，離心后取血清，置于-70℃冰箱中待檢。采用電化學發光法測定FSH、LH、E2、AMH、試劑盒購自羅氏公司。陰超檢查：月經來潮第3天及卵泡增殖晚期，使用美國GE彩色多普勒超聲診斷儀，監測卵巢直徑2～9 mm的基礎竇卵泡個數。

1.5 隨訪 安排專人對所有病人進行隨訪，隨訪期限設定為開始用藥后12個月以內。其中包括：（1）是否繼續用藥，以及用藥過程中是否有不良反應；（2）是否妊娠以及妊娠時間。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件，所有數據均以均數±標準差表示，計數資料采用t檢驗，p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較 2組患者在年齡、BMI、不孕年限等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2組用藥前后AFC水平比較 對照組用藥后AFC較用藥前呈增高趨勢，差異無統計學意義（P＞0.05），治療組用藥后AFC較用藥前明顯增高，差異有統計學意義（p＜0.05），用藥后治療組與對照組比較，差異有統計學意義 （p＜0.05）。見表2。

表2 2組患者用藥前后B超下AFC水平比較 （s，個）

表2 2組患者用藥前后B超下AFC水平比較 （s，個）

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同期比較，△p＜0.05

組別 例數 用藥前 用藥后對照組 1 0 0 3.3 5±0.2 8 3.3 9±0.1 6治療組 1 0 0 3.2 1±0.3 3 4.4 5±0.2 7*△

2.3 2組用藥前后激素水平變化 對照組和治療組在用藥后FSH、LH水平較用藥前明顯降低，FSH/LH升高，差異均有統計學意義（p＜0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組用藥后AMH水平較用藥前呈升高趨勢，差異無統計學意義（P＞0.05），治療組用藥后AMH水平上升，與用藥前比較差異有統計學意義（p＜0.05），用藥后治療組AMH與對照組比較，差異具有統計學意義 （p＜0.05）。見表3。

表3 2組用藥前后激素水平比較

表3 2組用藥前后激素水平比較

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同期比較，△p＜0.05

組別 例數 時間 F S H(I U·L-1)對照組 1 0 0 用藥前 2 6.3 5±1.2 9 F S H/L H 2.2 3±0.1 8用藥后 2 0.3 8±1.3 7* 1 8.1 7±0.2 4* 2.2 9±0.2 5*用藥前 2 6.1 4±1.2 8 2 2.5 1±0.4 7 2.2 5±0.1 6治療組 1 0 0 用藥后 2 0.0 5±2.1 6* 1 6.1 8±0.5 6* 2.2 8±0.1 5*組別例數時間E 2（p m o l·L-1）A M H對照組 1 0 0 用藥前 1 8 8.5 2±2 0.1 3 0.4 2±0.0 6用藥后 1 9 7.5 4±3 1.1 5 0.4 4±0.0 9治療組 1 0 0 用藥前 1 9 0.3 6±2 0.3 9 0.5 0±0.0 8用藥后 1 9 8.0 3±1 7.7 8 0.6 2±0.0 6*△L H(I U·L-1)2 2.3 0±0.3 9

2.4 2組用藥前后子宮內膜厚度及形態比較 用藥后對照組患者內膜類型以B+C型為主，內膜厚度無明顯變化，與用藥前比較差異無統計學意義（P＞0.05），用藥后治療組患者內膜類型以A型為主，內膜有明顯增厚，與用藥前比較差異有統計學意義（p＜0.05），用藥后組間比較差異具有統計學意義（p＜0.05）。

表4 2組用藥前后子宮內膜厚度及形態變化情況比較（例

表4 2組用藥前后子宮內膜厚度及形態變化情況比較（例

注：與同組治療前比較，*p＜0.05；與對照組同期比較，△p＜0.05

組別 例數 時間 A型(%)對照組 1 0 0 用藥前 2 5內膜厚度（m m）7.2 5±1.2 8用藥后 4 0 6 0 7.8 0±1.4 7用藥前 3 0 7 0 7.4 5±0.1 6治療組 1 0 0 用藥后 6 2 3 8 8.6 5±0.9 2*△B+C型(%)7 5

3 討論

3.1 POI合并不孕的生育問題 POI的發病機制尚不明確，如何使POI不孕患者獲得臨床妊娠，一直是生殖醫學領域討論的難點之一。文獻報道POI是一個漸進和波動的發展過程，可能表現為卵巢功能衰退程度不同的4個階段：（1）隱匿期，表現為基礎促性腺激素正常，但是生育力減退，甚至不孕；（2）生化期，表現為基礎促性腺激素水平明顯增高，同時生育力減退，甚至不孕；（3）顯性期，除了促性腺激素明顯增高及生育力明顯減退外，還出現月經失調；（4）卵巢衰竭期，為卵巢功能衰退的終末階段，出現基礎促性腺激素升高、不孕癥、月經失調甚至閉經，以及雌激素缺乏所導致的一系列臨床癥狀。臨床實踐和研究表明，POI女性患者的病情可能貫穿、波動于這4個并不絕對的階段中。約有5%~10%的POI患者在確診后仍可獲得妊娠，約80%的POI患者受孕后可分娩出一個健康的孩子[3]。

3.2 POI合并不孕的治療 激素替代治療對POI患者的健康維持是必需的，同時對避免子宮萎縮也有益處，但單純的雌孕激素治療并不能達到滿意的治療效果，許多學者嘗試用中醫學的方法來改善卵巢功能[4]。中醫認為腎為先天之本，因此，中醫提倡補腎填精、益氣養血、活血是治療不孕癥的關鍵。坤泰膠囊作為一種傳統中藥，由6味藥材組成：熟地黃、黃連、黃芩、白芍、阿膠、茯苓，具有滋陰降火、清心除煩、安心安神、調節陰陽的作用。研究表明[5]坤泰膠囊改善卵巢功能的機制可能與上調抗凋亡基因Bcl-2 mRNA的表達，提升免疫力，抑制凋亡作用有關，同時，坤泰膠囊具有類似植物雌激素的作用，能促進子宮內膜發育，有助于受精卵著床，卻不具有雌激素的不良反應，容易被廣大患者接受。

本研究發現，坤泰膠囊聯合芬嗎通治療后卵巢儲備功能出現暫時性的好轉，AFC、AMH與用藥前相比，呈升高趨勢，有統計學差異，FSH、LH與用藥前相比，呈現下降趨勢，有統計學差異，內膜厚度明顯增加，說明藥物通過對H-P-O軸的調節，暫時改善或者延緩了卵巢功能下降的程度，減少了竇卵泡的耗竭，增加了可利用卵泡的數量，同時改善了子宮內膜容受性，如果此時能夠同時結合必要的促排卵措施或者輔助生殖技術助孕，有可能增加妊娠率[6]。

本研究隨訪發現，在參與研究的所有患者中，共有10例妊娠，均長期服用芬嗎通+坤泰膠囊，其中5例服藥3個月，3例服藥6個月，2例服藥10個月，而其他無妊娠者，長期的隨訪研究表明，坤泰膠囊在改善子宮內膜容受性的同時并不會刺激子宮內膜增生，避免了因內膜過度增生所導致的不良反應。