瑞芬太尼或氯胺酮預先給藥對減輕依托咪酯注射后肌顫的療效觀察

王一如 劉洪君 沈 霞

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院麻醉科 上海 200031)

依托咪酯是麻醉誘導常用的鎮靜藥物,和丙泊酚相比,其最大的優勢在于麻醉誘導期間保持循環穩定,而且對呼吸影響輕微[1]。缺點是直接注射依托咪酯后可導致50%～80%的患者出現肌顫[2]。嚴重肌顫在開放性眼外傷和急診飽胃患者中可導致嚴重的不良后果[3]。有研究報導1 μg/kg瑞芬太尼[4]或0.5 mg/kg 氯胺酮[5]預先給藥可以有效降低肌顫的發生。鑒于依托咪酯多用于老年人等心血管功能儲備受限的患者,1 μg/kg瑞芬太尼預先給藥可能導致這類患者血壓下降和呼吸抑制,而小劑量氯胺酮預先給藥可能是更理想的選擇。本研究的主要觀察指標是0.5 μg/kg瑞芬太尼或0.5 mg/kg 氯胺酮預先給藥后依托咪酯注射后肌顫的發生情況,次要觀察指標是這兩種預先給藥對循環和呼吸的影響。

資 料 和 方 法

研究對象采用隨機、雙盲、平行、對照的臨床研究方法。預試驗(樣本量10例)發現依托咪酯注射后肌顫的發生率為60%,藥物預先給藥后肌顫的發生率降低50%為有臨床意義(α=0.05,β= 0.2),由此估算樣本量,每組需要25例患者。選擇美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA) Ⅰ～Ⅱ級,擇期在全麻下進行中耳顯微手術的患者75例,年齡18～60歲,體質指數18～30 kg/m2,無高血壓史,無明顯心肺腦疾病,無肝腎功能損害,無精神疾病,術前未用任何影響心血管的藥物,無腎上腺皮質功能減退,按隨機數字表法將患者分為對照組(C組)、瑞芬太尼組(R 組)和氯胺酮組(K 組),每組25例。

給藥方法患者術前6 h禁食,2 h禁飲。入手術室后前臂留置20 G留置針開放靜脈,持續輸注0.9%生理鹽水400 mL/h。監測無創血壓(間隔時間5 min),心電圖、脈搏血氧飽和度。 將瑞芬太尼(批號:6170201,宜昌人福藥業有限公司)稀釋為10 μg/mL,氯胺酮(批號:KH160304,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)稀釋為10 mg/mL。預先給藥:瑞芬太尼組注射瑞芬太尼0.5 μg/kg;K組靜脈注射0.5 mg/kg,1 min后注射依托咪酯(批號:20170305,江蘇恩華藥業股份有限公司)。C組預先給藥為注射生理鹽水。預先給藥1 min后緩慢注射依托咪酯0.3 mg/kg,注射時間約30 s。注射后觀察2 min內有無肌顫發生及肌顫的程度。觀察結束后給予瑞芬太尼0.5 μg/kg和羅庫溴銨0.6 mg/kg,1 min后放置喉罩。確認喉罩位置后,行機械通氣,潮氣量6～8 mL/kg,呼吸頻率13～15次/min,吸呼比1∶2,新鮮氣流2 L/min,吸入氧濃度40%,維持呼氣末CO2(end tidal CO2,ETCO2)35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa,下同),吸入七氟醚和持續輸注瑞芬太尼,術畢停用七氟醚和瑞芬太尼,新斯的明拮抗肌松,追加氫嗎啡酮0.02 mg/kg,待患者蘇醒。

觀察指標(1)肌顫發生及肌顫程度。0分:無肌顫;1分:輕度肌顫(僅1個節段肌肉的活動,如僅1根手指或腕部肌肉收縮);2分:中度肌顫(2組肌群的活動,如面部和腿部的肌肉收縮);3分:重度肌顫(2組或以上肌群的活動)[2]。(2)圍術期平均動脈血壓(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)變化。時間點包括麻醉誘導前(T0)、預先給藥后1 min(T1)、依托咪酯注射后2 min (T2)、羅庫溴銨注射后1 min (T3)、喉罩置入后即刻 (T4)。(3)其他指標。 包括誘導期呼吸抑制和羅庫注射痛等。呼吸抑制定義為預先給藥至觀察肌顫結束期間患者出現呼吸暫停、呼吸幅度下降需要輔助通氣以及舌后墜等。羅庫溴銨注射痛定義為給予羅庫溴銨后注射側肢體不自主屈曲、退縮或身體其他部位的活動。上述指標由一位不知道分組情況的麻醉護士進行記錄。

結 果

患者一般情況3組患者性別、年齡、體重、ASA分級差異無統計學意義(表1)。

ItemsGroup C Group R Group K Gender (F/M)13/1213/1212/13Age (y)44.0±12.945.6±15.349.7±9.7Weight (kg)66.7±13.064.4±15.162.2±11.1ASA (Ⅰ/Ⅱ)13/1212/1314/11

There was no significant differences among the 3 groups.

肌顫發生情況對照組肌顫發生率為56%,其中11人無肌顫發生,輕度肌顫6例,中度肌顫3例,重度肌顫5例;瑞芬太尼組肌顫發生率為6.7%,其中19人無肌顫發生,其余6人均為輕度肌顫;氯胺酮組肌顫發生率為68%,其中8人無肌顫發生,輕度肌顫4人,中度肌顫7人,重度肌顫6人,差異有統計學意義(P=0.004 8,表2)。

表2 3組患者肌顫的發生率及嚴重程度Tab 2 Incidence and severity of myoclonus in the 3 groups [n (%),n=25]

誘導期血流動力學變化two-way ANOVA重復測量顯示MAP變化在分組和時間雙因素交互作用下差異有統計學意義(P=0.030 7),Befferoni’s事后檢驗分析顯示瑞芬太尼組患者MAP在T3和T4兩個時間點較對照組下降(P<0.05),氯胺酮組患者MAP在T1時間點較對照組上升(P<0.01);HR變化差異有統計學意義(P=0.049 4),Befferoni’s事后檢驗分析顯示瑞芬太尼組患者HR在T2時間點較對照組下降(P<0.01),氯胺酮組患者HR在各時間點和對照組差異無統計學意義(圖1)。

Group Rvs.Group C,(1)P<0.05,(2)P<0.01.(3)Group Kvs.Group C,P<0.01.

圖13組患者HR和MAP的變化
Fig1ThechangesofHRandMAPinthe3groups

不良事件對照組患者在誘導期間無呼吸抑制。瑞芬太尼組患者預先給藥后1 min內無呼吸抑制,但推注依托咪酯后有不同程度的呼吸抑制,表現為20例(80%)患者出現呼吸暫停,需要手控通氣,3例(12%)患者呼吸幅度降低予以輔助通氣。氯胺酮組患者預先給藥后無呼吸抑制,但推注依托咪酯后3例(12%)患者出現舌后綴,需要提下頦解除氣道梗阻。我們還發現對照組16例(64%)患者出現羅庫溴銨注射痛,瑞芬太尼組3例(12%),氯胺酮組8例(32%),差異有統計學意義(P<0.000 6,表3)。

其他無患者出現譫妄及術后低血壓。

表3 3組患者的不良事件Tab 3 Adverse events in the 3 groups (n=25)

NS:There was no significant differences among the 3 groups.

討 論

本研究發現對照組肌顫發生率為67%,瑞芬太尼0.5 μg/kg預先給藥可以使肌顫發生率下降至6.7%,但對呼吸的抑制作用顯著。氯胺酮0.5 mg/kg預先給藥不能降低肌顫發生率。

依托咪酯具有起效快、藥效持續時間短、對循環和呼吸的影響輕微的優勢,故依托咪酯成為老年和循環不穩定患者首選的麻醉誘導藥物[6]。依托咪酯注射后肌顫是其突出的不良反應之一,劇烈肌顫會升高眼內壓和腹內壓,如果運用于開放性眼外傷和急診飽胃的患者會導致嚴重的不良后果[3]。

阿片類預先給藥可以顯著降低依托咪酯相關性肌顫。Kelsaka等[4]給予患者瑞芬太尼1 μg/kg預先給藥后依托咪酯注射,肌顫發生率從70% 降低至6.7%。本實驗中,患者接受瑞芬太尼0.5 μg/kg預先給藥后,肌顫的發生率為6.7%,和上述研究相符。一方面證實阿片類藥物預先給藥可有效降低依托咪酯注射后肌顫,另一方面提示小劑量瑞芬太尼即可有效降低肌顫發生。但是阿片類藥物降低依托咪酯注射后肌顫發生的相關機制并不明確。

Wu等[5]研究發現氯胺酮 0.5 mg/kg預先給藥也可有效降低依托咪酯注射后肌顫,發生率從75%下降到23.1%,并支持依托咪酯相關性肌顫可能是癲癇表現形式的觀點;而氯胺酮可以通過阻斷NMDA受體介導的谷氨酸能遞質釋放,從而終止癲癇持續狀態[7]。本研究中,我們沒有觀察到0.5 mg/kg氯胺酮預先給藥降低肌顫的發生;相反,我們發現注射依托咪酯后,肌顫的發生率較對照組有增加的趨勢。可能的原因如下:(1)依托咪酯注射后肌顫并不完全與癲癇相關,有研究認為肌顫是皮層下失抑制的表現[2];(2)氯胺酮的錐體外系表現加重了肌顫的發生;(3)依托咪酯注射時間的差異。Wu 等[5]研究中依托咪酯注射時間為1 min,而本研究中是30 s;(4)本實驗中樣本量較小。

在本研究中,瑞芬太尼組患者在T3和T4時間點較對照組平均血壓下降,在T2時間點較對照組心率顯著下降,說明瑞芬太尼預先給藥對循環系統有抑制作用。但是從圖1可以看出,MAP和HR下降雖然有統計學意義,但是較基礎值下降幅度小于20%,故臨床意義并不顯著。氯胺酮組除T1時間點較對照組MAP升高外,其余時間點和對照組相比MAP及HR無顯著變化,說明0.5 mg/kg氯胺酮預先給藥對循環系統影響較小。

我們發現瑞芬太尼0.5 μg/kg預先給藥后1 min內患者并沒有出現呼吸抑制的情況,但是注射依托咪酯后80%的患者出現呼吸暫停,需要手控呼吸。Kelsaka等[4]給予患者瑞芬太尼1 μg/kg預先給藥后沒有觀察到呼吸抑制的不良事件。可能的原因是給藥方式的差異,他們給藥的方式為瑞芬太尼預先給藥后2 min后緩慢注射依托咪酯(1 min),我們的給藥方式是瑞芬預先給藥后1 min在30 s內給予依托咪酯。由于瑞芬太尼的峰效時間為1 min左右,依托咪酯起效時間短,兩者的協同作用可能導致了呼吸抑制。氯胺酮組在依托咪酯注射后有3例患者出現了舌后墜,予以提下頦后改善,說明氯胺酮對呼吸的抑制輕微。我們還發現,瑞芬太尼0.5 μg/kg預先給藥后,顯著降低羅庫溴銨注射痛,氯胺酮組雖然也可緩解羅庫溴銨注射痛,但效果較瑞芬太尼組差。

本研究的局限性首先在于,我們選用的是年齡在18～65歲的患者,故本研究觀察到的結果并不能推廣到年齡大于65歲的老年患者。有研究顯示,老年患者依托咪酯注射后肌顫的發生率較低,僅為11%[8]。其次,本研究采用0.5 μg/kg瑞芬太尼預先給藥,雖然在研究人群中沒有導致嚴重的循環抑制,但對老年患者可能會導致嚴重的循環抑制。最后,我們沒有觀察氯胺酮1 mg/kg或更高劑量預先給藥對肌顫發生率的影響。

綜上所述,瑞芬太尼0.5 μg/kg較氯胺酮0.5 mg/kg預先給藥后可有效降低依托咪酯注射后肌顫,但是復合依托咪酯對循環和呼吸有抑制作用。