系統性硬皮病相關間質性肺病的藥物治療進展

魯靜浩(綜述) 周 行 劉超凡 朱鷺冰(審校) 李 明

(復旦大學附屬中山醫院皮膚科 上海 200032)

系統性硬皮病(systemic sclerosis,SSc)是一種累及多系統的結締組織病,以皮膚及內臟器官細胞外基質過度沉積為病理特點。男女發病率為1∶6。SSc病因及發病機制尚不明確,但預后不佳。SSc相關間質性肺病(SSc-related interstitial lung disease,SSc-ILD)是晚期SSc患者的常見并發癥及主要死因之一。SSc-ILD起病初期無特殊癥狀,后期多有干咳、呼吸困難、頭暈及右心衰癥狀;聽診肺底部有“Velcro”啰音;肺功能檢查示一氧化碳彌散功能(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)及用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降低;肺CT主要表現為小葉間隔及小葉內間質增厚、磨玻璃樣密度影、網格樣影及蜂窩征等。80%的SSc死亡患者尸檢證實有肺間質病變的病理表現[1]。

多年來對SSc-ILD的治療較為困難,尚無特效藥物,目前主要以抗炎及抗免疫為主。但近年來有關治療SSc-ILD的常用藥物研究頻現新亮點,同時有研究報道一些新藥物治療SSc-ILD有一定療效。

常用藥物

糖皮質激素 糖皮質激素(glucocorticoid,GC)能有效抑制炎癥介質的產生及免疫反應,并通過減少黏多糖(參與膠原形成)的合成而抑制纖維化[2]。近年來有研究證明單獨使用GC對改善SSc-ILD的療效與環磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)相似,故有CYC不良反應的患者可選用GC[3]。曾有文獻報道GC可能引起腎臟損害,且與劑量成正相關;但另一納入23個臨床研究(共6 894例應用GC的SSc患者)的Meta分析[4]發現,GC>15 mg/d較<15 mg/d的腎臟損害發生率并無差異,但在合并高血壓或氮質血癥的SSc患者中,GC可能促進血管閉塞,故應避免使用。有關GC在SSc中停藥原則的研究甚少。Iudici等[5]的研究提示,SSc患者中GC的減量和停藥時機與年齡、性別、實驗室檢查結果、激素持續使用時間及用量等無關,而與殘障(如關節痛)緊密相關,并且殘障是終止GC減量的主要決定因素。

新型藥物

霉酚酸酯 霉酚酸是MMF在體內的代謝產物,它通過抑制T、B淋巴細胞增殖過程中鳥嘌呤核苷酸從頭合成的關鍵酶而發揮免疫抑制及抗纖維化的作用,因此MMF對于治療SSc-ILD有一定的前景。Shenoy等[11]的單中心回顧性試驗中,與23名應用CYC(600 mg/m2靜滴,沖擊治療6個月,可耐受的最大劑量為1.2 g)的SSc-ILD患者相比,34名SSc-ILD患者服用MMF(最初劑量500 mg/d,增加到最大耐受劑量或最大劑量3 g/d)后,FVC的好轉程度相似,且不良反應更少(CYC組下呼吸道感染9名,MMF組僅4名)。Launay等[12]對20名進行性SSc-ILD患者先予CYC沖擊治療6～12個月,85%患者FVC和DLCO升高或穩定,繼予MMF口服維持治療,6個月后70%患者的FVC和DLCO升高或穩定,12個月后55%患者仍有療效。MMF與常用藥物CYC相比,改善SSc-ILD患者的FVC療效相似,且不良反應較小。

吡非尼酮 吡非尼酮具有抗炎及通過抑制轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)而抗纖維化的作用[13]。Khanna等[14]進行的多中心隨機非盲試驗中,對63名SSc-ILD患者分別予吡非尼酮(起始劑量為每次267 mg,每天3次;后每4周增加267 mg/d,加量至每次801 mg/d,每天3次)聯用MMF (≤1.5 g/次,每天2次)治療16周,較單用吡非尼酮(每2周遞增劑量)能更好地改善呼吸困難癥狀,且不良反應小(頭痛、乏力、胃腸道不適、肝功能異常等)、易耐受。Zairi 等[15]2015年報道了一名難治性SSc-ILD患者口服吡非尼酮600 mg/d,20個月后其呼吸困難癥狀、FVC和DLCO顯著改善,肺部陰影未進展。Huang 等[16]2016年報道了1名SSc-ILD患者口服吡非尼酮1 200 mg/d,11周后其肺部陰影及DLCO均有顯著改善且無明顯的不良反應。吡非尼酮在改善SSc-ILD引起的呼吸困難癥狀及肺功能降低有顯著療效,不良反應小且易耐受。

B細胞靶向藥物 近年的研究表明,B細胞在免疫反應中不僅產生抗體而且通過免疫遞呈作用調節T細胞活性,故有研究將B細胞靶向療法用于治療SSc-ILD。利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種B細胞靶向藥物(B cell depletion),Daoussis等[17]進行的隨機對照試驗中,治療組8名SSc-ILD患者予2個療程的RTX (375 mg/m2靜滴,每周1次,連用4周為一個療程,基線時與第6個月時各應用1個療程)聯用入組前治療方案(潑尼松、波生坦、MMF或CYC)與對照組(繼續使用原方案藥物)相比,1年后FVC及DLCO有明顯改善。Jordan等[18]的對照試驗中,RTX (500～1 500 mg/wk靜滴,其中75%的患者予1 000 mg/wk靜滴)聯合其他藥物(MTX、MMF或CYC等)治療的9名SSc-ILD患者較僅單用其他藥物治療者,4～12個月后FVC穩定,DLCO明顯升高。Bosello等[19]對20名SSc患者予RTX(1 000 mg/wk靜滴,連用2周,停藥2周為1個療程)治療12個月后,大多數患者的FVC及肺容量改善,但其中有4名患者出現嚴重不良反應(2名因心衰、心律不齊死亡;2名出現繼發性肺動脈高壓)。RTX聯用常用藥物相比單用常用藥物在改善SSc-ILD患者的肺功能方面有更好的療效,此外單用RTX也有一定療效,但可能發生嚴重的不良反應,故在使用時需密切關注。

IL-6受體藥物 IL-6是一個多向性促炎因子,能調節其受體相關免疫細胞的激活、增殖及變異[20]。IL-6在SSc-ILD病程中起一定作用,且患者肺損傷程度與血清中IL-6的濃度呈正相關[21]。托珠單抗(tocilizumab,TCZ)是重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體,近年來有臨床試驗證明該藥對于穩定FVC有一定作用;如Fernandes 等[22]予3名難治性SSc-ILD患者每月靜滴8 mg/kg TCZ,6個月后DLCO升高且均可耐受;Denton等[23]進行的隨機對照實驗中,43名SSc-ILD患者每周皮下注射162 mg TCZ,24周和48周后,治療組較安慰劑組FVC降低患者的比例下降。其中,TCZ組因不良反應退出試驗的患者有8例,安慰劑組則有4例,TCZ組最常見的不良反應為感染、胃腸道不適、皮疹及關節肌肉癥狀。TCZ能改善難治型SSc-ILD患者的肺功能,但其療效不如以上藥物確切,不良反應的發生率也較高。目前尚無TCZ與常用藥物的對照試驗,故未來仍需隨機試驗對兩者的療效進行評估。

甲磺酸伊馬替尼 甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate,IM)是人工合成的酪氨酸激酶抑制劑,該藥主要通過抑制TGF-β下游信號分子c-Abl和血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)信號通路而產生抗纖維化作用[24]。雖然在動物實驗中,IM能通過阻斷TGF-β介導的纖維化減輕肺間質病變,但在臨床上,其有效性與不良反應的權衡仍然存在爭議。Khanna等[25]予12名SSc-ILD患者口服IM(開始劑量100 mg/d,每2周增加100 mg,最大至600 mg/d)12個月后,FVC有一定程度改善;Spiera等[26]予11名SSc-ILD患者口服IM(最大量400 mg/d,部分患者因不適減少用量,中位量為300 mg/d) 12個月,大多數患者的FVC和DLCO有改善;Fraticelli等[27]予CYC不敏感的26名SSc-ILD患者口服IM(200 mg/d) 6個月,大多數患者的FVC和DLCO穩定。IM有一定的不良反應,如骨髓抑制、惡心、乏力、腹瀉、水腫和肌肉痙攣,但大多數患者可耐受;此外,少數患者應用IM(≥400 mg/d)有嚴重的肝毒性和心臟衰竭。因SSc-ILD晚期可發生右心衰竭,故使用IM存在加重心衰風險的可能。

巴利昔單抗 SSc患者的血清中有較高水平的IL-2受體,巴利昔單抗(basiliximab)是一種單克隆抗體,能特異地結合CD25抗原(IL-2R的α鏈),阻止IL-2與其受體結合進而阻斷淋巴細胞增殖[28-29]。Becker等[30]予10名SSc患者巴利昔單抗(20 mg/次靜滴,6次/月),48周后FVC和DLCO有明顯改善,其中1名患者因嚴重的呼吸困難退組,其余患者僅有惡心、乏力和皮疹且均可耐受。由上述小樣本研究看到,巴利昔單抗對于改善SSc-ILD患者的肺功能有效,且不良反應少、易耐受,但仍需要通過大樣本的臨床試驗來確證。

結語SSc-ILD的發病機制尚不清楚,治療較為困難。目前常用藥GC、CYC和硫唑嘌呤已被證實有一定療效但不良反應多見。近年來出現的新興藥物如MMF、吡非尼酮、B細胞靶向藥物和針對IL-6的藥物,已有對照試驗證明其治療SSc-ILD的有效性,前兩者安全性好,后兩者則有一定不良反應;而對IM和巴利昔單抗的研究仍多局限于動物試驗,尚缺乏足夠的臨床試驗依據。未來仍需要更多的隨機對照試驗對上述藥物治療SSc-ILD的療效和安全性進行驗證。